«Противоядие» к миорелаксантам восстановит дыхание и мышечную активность после операций

Химики синтезировали соединение, которое в перспективе поможет пациентам быстрее возвращать мышцы в тонус после хирургических операций. Оно менее токсично, чем единственный существующий препарат такого рода, а его массовое производство обойдется гораздо дешевле. Результаты первых испытаний на клеточных культурах и тканях животных опубликованы в Organic and Biomolecular Chemistry. Исследование выполняется при поддержке Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда.


В большинстве хирургических операций используются миорелаксанты — препараты для расслабления мышц. Они предотвращают непроизвольное сокращение мускулов и делают их достаточно мягкими и податливыми для работы врача. Эффект достигается за счет того, что миорелаксант блокирует рецепторы в нервных окончаниях, через которые подаются сигналы от мозга к мышцам. То, насколько долго будет продолжаться эта блокада, зависит не только от самого препарата, но и от индивидуальных особенностей пациента. В сложных случаях миорелаксант продолжает действовать на мышцы, участвующие в дыхании, в том числе на диафрагму, которая отделяет грудную полость от брюшной. Из-за этого пациент не начинает дышать сам и может даже умереть, не приходя в сознание. Потому сразу после операций такие препараты необходимо удалять из организма.

Как «противоядие» к самым распространенным миорелаксантам — бромидам рокурония и векурония — в последнее десятилетие применяют препарат сугаммадекс. Это макроцикл, то есть замкнутая в круг крупная молекула. Сугаммадекс получают из гамма-циклодекстрина — полисахарида из восьми остатков глюкозы. На миорелаксант он действует, связывая его по принципу «гость – хозяин»: меньшая молекула оказывается захвачена в полости макроцикла. В составе такого комплекса миорелаксант уже не действует на пациента и свободно выводится через почки. Благодаря этому сугаммадекс восстанавливает проведение нервных импульсов к мышцам и возвращает пациенту способность дышать самостоятельно. Однако у некоторых людей наблюдается повышенная чувствительность или даже непереносимость этого препарата. Кроме того, сугаммадекс очень дорог, что ограничивает его доступность: сегодняшняя цена составляет порядка 1000 евро за инъекцию.

Казанские химики из группы профессора Ивана Стойкова и физиологи из группы кандидата биологических наук Константина Петрова предложили использовать как аналог сугаммадекса производные пиллар[5]арена. Пилларарены — тоже макроциклические органические соединения, образованные из фрагментов гидрохинона, который используется в производстве красителей, лекарств, косметики и других отраслях химической промышленности. Их преимущество заключается в простоте производства и низкой токсичности. В отличие от гамма-циклодекстрина, который можно получить только с примесями, пиллар[5]арен синтезируют в чистом виде, потому он не требует дополнительной очистки.

Химики доказали, что пиллар[5]арен взаимодействует с миорелаксантом бромидом рокурония в воде и образует комплексы «гость – хозяин». Строение комплексов изучили целым спектром физических методов с привлечением квантово-химических расчетов. Токсичность полученного соединения проверили на культурах человеческих клеток легких и печени. И при обработке только производным пиллар[5]арена, и при его комбинации с рокуронием все клетки выжили. Сугаммадекс в таком же тесте оказался более токсичен: под действием его смеси с рокуронием погибли 25% клеток печени и 20% клеток легких.

Финальной стала проверка на диафрагмах, извлеченных из мышей. Сокращение мышц в них возбуждали электрической стимуляцией, затем погружали образцы в миорелаксант. Мышечные сокращения при этом останавливались, и наступала очередь тестируемых препаратов. Эффект сугаммадекса и производного пиллар[5]арена оказался равнозначным: оба вещества снимают нервномышечную блокаду.

«Предложенная нами методика позволяет достаточно просто из недорогих исходных реагентов синтезировать аналог сугаммадекса. Потенциальная цена этого препарата может быть в несколько раз ниже. В концентрации 10 мкМ вещество обеспечивает полное снятие нейромышечной блокады, при этом оно нетоксично, — говорит Дмитрий Шурпик, кандидат химических наук, старший научный сотрудник химического института имени А. М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета. — Важно отметить, что необходимость разработки отечественного агента для снятия нейромышечной блокады была предложена академиком РАН физиологом Евгением Никольским, который, к сожалению, скончался в 2018 году. Однако работа в этом направлении была продолжена, и полученные результаты мы посвящаем памяти Евгения Евгеньевича».