Почти вековая история вакцины БЦЖ и антибиотиков сделали туберкулёз нелетальной болезнью, однако с её «социальным» характером справиться до сих пор не удалось. И дело не только во всё более частых иммунодефицитах, растущей плотности населения и постоянных миграциях. Учёным до сих пор детально не известны все «уловки», к которым прибегает Mycobacterium tuberculosis и её ближайшие сородичи.
skin: article/incut(default)
data:
{
"_essence": "test",
"click": "on",
"id": "2838280",
"incutNum": 1,
"repl": "<1>:{{incut1()}}",
"uid": "_uid_2922742_i_1"
}
Рамакришнан и Джеймс Дэвис показали, что пресловутый «гранулематозный вал», образуемый макрофагами вокруг скопления микобактерий и так хорошо проявляющий себя в виде зловещих белых отметин при флюорографии,
больше похож не на «тюрьму», в которой микобактерии изолированы от окружающего мира, а на «крепость», из которой инфекционные агенты могут легко делать новые и новые вылазки.
представляет собой важную особенность клеточного звена врождённого иммунитета, которую осуществляют клетки, называемые фагоцитами, которые «заглатывают» чужеродные микроорганизмы или частицы. Фагоциты обычно циркулируют по организму в поисках чужеродных материалов, но могут быть призваны в определенное место при помощи цитокинов. После поглощения чужеродного микроорганизма фагоцитом он оказывается в ловушке внутриклеточного пузырька, который называется фагосомой. Фагосома сливается с другим пузырьком – лизосомой, в результате чего формируется фаголизосома. Микроорганизм погибает под воздействием пищеварительных ферментов, либо в результате дыхательного взрыва, при котором в фаголизосому высвобождаются свободные радикалы.
Фагоцитоз эволюционировал из способа получения захвата питательных веществ, но эта роль у фагоцитов была расширена, став защитным механизмом, направленным на разрушение патогенных возбудителей. Фагоцитоз, вероятно, представляет собой наиболее старую форму защиты макроорганизма, поскольку фагоциты обнаруживаются как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных.
К фагоцитам относятся такие клетки, как мононуклеарные фагоциты (в частности – моноциты и макрофаги), дендритные клетки и нейтрофилы. Фагоциты способны связывать микроорганизмы и антигены на своей поверхности, а затем поглощать и уничтожать их. Эта функция основана на простых механизмах распознавания, позволяющих связывать самые разнообразные микробные продукты, и относится к проявлениям врождённого иммунитета. С появлением специфического иммунного ответа мононуклеарные фагоциты играют важную роль в его механизмах путём представления антигенов T-лимфоцитам. Для эффективного уничтожения микробов фагоцитам требуется активация.
Нейтрофилы и макрофаги представляют собой фагоциты, которые путешествуют по организму в поисках проникших сквозь первичные барьеры чужеродных микроорганизмов. Нейтрофилы обычно обнаруживаются в крови и представляют собой наиболее многочисленную группу фагоцитов, обычно представляющую около 50%-60% общего количества циркулирующих лейкоцитов. Во время острой фазы воспаления, в частности, в результате бактериальной инфекции, нейтрофилы мигрируют к очагу воспаления. Этот процесс называется хемотаксисом. Они обычно являются первыми клетками, реагирующими на очаг инфекции. Макрофаги представляют собой клетки многоцелевого назначения, обитающие в тканях и производящие широкий спектр биохимических факторов, включая ферменты, белки системы комплемента и регуляторные факторы. Кроме того, макрофаги выполняют роль уборщиков, избавляя организм от «изношенных» клеток и другого мусора, а также роль антиген-презентирующих клеток, активирующих звенья приобретённого иммунитета.
Дендритные клетки представляют собой фагоциты в тканях, которые соприкасаются с внешней средой, то есть расположены они, главным образом, в коже, носу, лёгких, желудке и кишечнике. Они названы так, поскольку напоминают дендриты нейронов наличием многочисленных отростков, однако дендритные клетки никоим образом не связаны с нервной системой. Дендритные клетки служат связующим звеном между врождённым и приобретённым иммунитетом, поскольку они представляют антиген T-клеткам, одному из ключевых типов клеток приобретённого иммунитета.
В результате цитоплазма макрофагов становится для них не последним пристанищем, а вовсе наоборот – прекрасной стартовой площадкой с запасом питательных ресурсов и временной защитой от относительно агрессивной окружающей среды. Кроме того, микобактерии мешают макрофагам сообщить об инфекции лимфоцитам, отвечающим за более адресные и сильные защитные реакции.
Казалось бы, наш организм нашел выход – тысячи гибнущих макрофагов образуют воспалительный узелок – гранулему, постепенно превращающуюся в известняковый очаг Гона.
Ещё задолго до открытия природы инфекционных заболеваний предполагали, что туберкулёз – заразная болезнь. В вавилонском Кодексе Хаммурапи было закреплено право на развод с больной женой, у которой имелись симптомы лёгочного туберкулёза. В Индии, Португалии и Венеции были законы, требующие сообщать о всех подобных случаях.
В 1819 году Рене Лаэннек предложил метод аускультации лёгких; это имело большое значение в разработке методов диагностики туберкулёза. В середине XIX века французский морской врач Вильмен наблюдал распространение туберкулёза на корабле от одного больного матроса. Для доказательства инфекционной природы Вильмен собирал мокроту больных и пропитывал ею подстилку для морских свинок. Свинки заболевали туберкулёзом и умирали от него. Вильмен пришел к выводу, что туберкулёз – заразная («вирулентная») болезнь. Инфекционную природу туберкулёза подтвердил также патолог Ю. Конгейм в 1879 году. Он помещал кусочки органов больных туберкулёзом в переднюю камеру глаза кролика и наблюдал образование туберкулёзных бугорков.
В 1868 году Т. Лангханс обнаружил в туберкулёзном бугорке гигантские клетки.
В 1882 году в Германии Роберт Кох после 17 лет работы в лаборатории открыл возбудителя туберкулёза, которого назвали бациллой Коха. Он обнаружил возбудителя при микроскопическом исследовании мокроты больного туберкулёзом после окраски препарата везувином и метиленовым синим. Впоследствии он выделил чистую культуру возбудителя и вызвал ею туберкулёз у подопытных животных. В настоящее время фтизиатры пользуются термином МБТ (микобактерия туберкулёза).
В 1882 году итальянский врач К. Форлани предложил метод лечения туберкулёза посредством искусственного пневмоторакса. В России этот метод впервые применил А. Н. Рубель в 1910 году.
В 1882–1884 годах Ф. Циль и Ф. Нельсен предложили эффективный метод окраски кислотоустойчивых микобактерий туберкулёза. В 1887 году в Эдинбурге был открыт первый противотуберкулёзный диспансер.
В 1890 году Кох впервые получил туберкулин, который описал как «водно-глицериновую вытяжку туберкулёзных культур». В диагностических целях Кох предложил делать подкожную пробу с введением туберкулина. На конгрессе врачей в Берлине Кох сообщил о возможном профилактическом и даже лечебном действии туберкулина, испытанного в опытах на морских свинках и применённого на себе и своей сотруднице (которая впоследствии стала его женой). Через год в Берлине было сделано официальное заключение о высокой эффективности туберкулина в диагностике, однако лечебные свойства туберкулина были названы противоречивыми.
В 1895 году Вильгельм Рёнтген открыл рентгеновские лучи. Это открытие в дальнейшем сыграло огромную роль в развитии диагностики туберкулёза.
В 1904 году А. И. Абрикосов опубликовал работы, в которых описал картину очаговых изменений в лёгких при начальных проявлениях туберкулёза у взрослых (очаг Абрикосова).
В 1907 году австрийский педиатр К. Пирке предложил накожную пробу с туберкулином для выявления людей, инфицированных микобактерией туберкулёза, и ввёл понятие аллергии.
В 1910 году Ш. Манту и Ф. Мендель предложили внутрикожный метод введения туберкулина, который в диагностическом плане оказался чувствительнее накожного.
В 1912 году чешский патологоанатом А. Гон описал обызвествлённый первичный туберкулёзный очаг (очаг Гона).
В 1919 году французский микробиолог А. Кальметт и ветеринарный врач К. Герен создали вакцинный штамм микобактерии туберкулёза для противотуберкулёзной вакцинации людей. Штамм был назван «бациллы Кальметта – Герена (BCG – Bacilles Calmette – Guerin). Впервые вакцина БЦЖ была введена новорождённому ребёнку в 1921 году.
В 1925 году Кальметт передал профессору Л. А. Тарасевичу штамм вакцины БЦЖ, которая была названа БЦЖ-1. Через три года экспериментального и клинического изучения было установлено, что вакцина безвредна. Смертность от туберкулёза среди вакцинированных детей в окружении бактерионосителей была меньше, чем среди невакцинированных. В 1928 году было рекомендовано вакцинировать БЦЖ новорождённых из очагов туберкулёзной инфекции. С 1935 г. вакцинацию стали проводить в широких масштабах не только в городах, но и в сельской местности. В середине 1950-х вакцинация новорождённых стала обязательной. До 1962 г. проводили в основном пероральную вакцинацию новорождённых, с 1962 для вакцинации и ревакцинации стали применять более эффективный внутрикожный метод введения вакцины. В 1985 г. для вакцинации новорождённых с отягощённым постнатальным периодом была предложена вакцина БЦЖ-М, которая позволяет уменьшить антигенную нагрузку вакцинируемых.
С середины 1930-х годов началось применение хирургического удаления поражённой туберкулёзом части лёгкого.
В 1943 году З. Ваксман совместно с А. Шацем получил стрептомицин – первый противомикробный препарат, который оказывал бактериостатическое действие на микобактерии туберкулёза.
С 1954 году во фтизиатрии начали применять парааминосалициловую кислоту (ПАСК), тибон, препараты изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид, салюзид, метазид).
В начале 1970-х году началось применение рифампицина и этамбутола.
К концу XX века спектр препаратов, применяемых во фтизиатрии, значительно расширился. По современной классификации Всемирной организации здравоохранения, изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин относятся к т.н. препаратам первого ряда. Все остальные препараты, применяемые для лечения туберкулёза, именуются препаратами второго, третьего ряда и так далее (в зависимости от отношения препаратов к тому или иному поколению антибиотиков).
Рамакришнан и Дэвис решили посмотреть, как происходит развитие гранулемы, но не на млекопитающих, а на прозрачных эмбрионах рыбки данио, давно ставших излюбленным объектом эмбриологов. Безусловно, иммунная система рыб отличается от млекопитающих, но механизмы фагоцитоза, равно как и сигнальные системы, одинаковы практически у всех позвоночных. Так что с экстраполяцией результатов на человека у авторов исследования проблем не возникло.
Благо было что экстраполировать: ученые выяснили, что новых макрофагов в очаг инфекции «заманивают» в первую очередь не традиционные маркеры гибели себе подобных, а микобактерии, ищущие новые плацдармы для размножения.
Ген сигнальной молекулы локализован в районе ESX-1/RD1 – лишённые его бактерии так же хорошо чувствовали себя в хозяйских клетках, но вот приманивать новые не могли. А вот полноценные штаммы отлично справлялись с этой задачей – для экономии времени вновь и вновь приходящие в очаг инфекции макрофаги поедали не только микобактерии, но и умирающие клетки, уже «нашпигованные» возбудителями.
Как давно микобактерии научились обманывать нашу сигнальную систему, ещё предстоит выяснить. В любом случае эта уловка уникальна:
для любой другой инфекции такой подход был бы губительным, ведь в подавляющем большинстве случаев макрофаги отлично распознают и полностью переваривают бактерии.
Обнаруженный феномен можно использовать двояко: с одной стороны, это отличное направление для разработки нового класса специфичных к туберкулезу препаратов, замедляющих миграцию клеток в очаг и лишающих микобактерии плацдарма для стартового рывка. С другой стороны – эту же систему можно использовать для ускорения течения других инфекций, приманивая макрофаги туда, где необходимо воспаление.
