Цивилизация
Кевин Кэмпбелл из Университета американского штата Айова накормил подопытных мышей-миодистрофиков силденафилом, более известным под торговой маркой «Виагра». Изменения в личной жизни грызунов мало интересовали ученых, а вот другое, «побочное» с точки зрения фармакологии действие могло оказаться весьма полезным даже в лечении тяжелых наследственных заболеваний — миодистрофии Дюшенна или Беккера.
Отведавшие виагры мыши в отличие от своих собратьев оказались куда более терпимыми к физическим нагрузкам.
В случае обеих упомянутых миодистрофий, передающихся по наследству, клетки поперечно-полосатой мускулатуры неполноценны: из-за «дефектных белков», входящих в состав их мембраны, такие клетки с трудом переживают физическую нагрузку. Если учесть, что именно такие клеточки формируют всю без исключения скелетную мускулатуру, дыхательные мышцы и сердце, то самые распространенные жалобы больных можно воспроизвести, не заглядывая в учебник.
Наиболее логичный выход из сложившейся ситуации — генная терапия, при которой в клетку тем или иным способом вводят «правильную» копию гена. Однако страх перед возможными рисками, техническая сложность и, как следствие, стоимость процедуры пока препятствуют началу масштабных клинических испытаний. В результате врачам приходится довольствоваться рекомендациями по воздержанию от физических нагрузок и небольшим списком препаратов, способных хотя бы отчасти улучшить функции мышц.
Пополнить последний виагрой и её многочисленными, но от этого не менее эффективными клонами ученые уже пытались: Кристина де Розье и её коллеги обнаружили защитный эффект препарата на сердце mdx-мышей, обладающих тем же дефектным белком дистрофином, как и больные миодистрофией Дюшенна.
Кэмпбелл и соавторы публикации в последнем выпуске Nature пошли дальше своих коллег:
Они не только доказали эффективность виагры, но и обнаружили неизвестный ранее механизм, объясняющий чрезмерную утомляемость мышц миодистрофиков.
На самом деле всё было даже наоборот. Ученые обратили внимание на то, что в мышцах дистрофичных грызунов, выведенных такими, чтобы испытывать те же проблемы со структурными белками, что и люди, кровоток практически не реагирует на нагрузку. И это при том, что в нормальных мышцах даже при небольших физических упражнениях сосуды расширяются мгновенно.
Это происходит за счет оксида азота NO, образуемого в этом случае ферментом нейрональная NO-синтаза (nNOS). От других NO-синтаз нейрональная отличается тем, что реагирует на стимуляцию нервным импульсом, то есть управляется так же, как и сама мышца. В итоге она первая из ферментов своего семейства начинает подготавливать мышцы к работе, расширяя кровеносные сосуды.
Кэмпбелл предположил, что чрезмерная утомляемость больных дистрофией связана в первую очередь с нарушением работы nNOS и недостаточным кровотоком, а вовсе не с повреждением клеток.
Вообще говоря, это достаточно смелая гипотеза, идущая вразрез с существующими представлениями о миодистрофиях. Более того, известно, что и больные с врождёнными миодистрофиями, и мыши, используемые в качестве моделей заболевания (линии mdx- и Sgca-), обладают полноценными генами NO-синтаз. И всё-таки учёные решили проверить свою догадку.
Изучив мышцы дистрофичных грызунов и 425 больных людей, Кэмпбелл и его коллеги обнаружили, что содержание фермента и вправду снижено у всех без исключения мышей и у большинства пациентов. Это отлично вписалось в предложенную теорию. Учёные даже показали, что по внешним признакам больные мыши «эквивалентны» тем, у кого нейронального фермента нет вовсе. Специально выведенные nNOS-нокаутные мыши, у которых были все NO-синтазы, кроме нейрональной, ничем не отличались от миодистрофиков — они так же утомлялись при беге по колесу и очень долго отходили от такого «приключения».
Правда, почему фермента в этих клетках мало, несмотря на наличие полноценного гена, его кодирующего, пока неясно.
Но ясно, почему дистрофикам может помочь виагра.
Дело в том, что силденафил ингибирует работу фермента фосфодиэстеразы-5, в результате чего повышается внутриклеточная концентрация сигнальной молекулы, провоцирующей выделение NO. Благодаря NO сосуды расширяются, и пещеристые тела настойчиво заполняются кровью. А в случае эксперимента Кэмпбелла последний пункт легко заменился на усиление кровотока внутри мышц, которые у миодистрофиков оксид азота вовремя не производят.
К сожалению для вышеописанных больных, ученые теперь озаботятся поиском нового, более эффективного препарата. Виагра хоть и работает, но не очень эффективно: фосфодиэстеразу полового члена она ингибирует сильнее, чем немного отличающийся фермент мышц с таким же названием.