Виагра для дистрофиков

Утомляемость мышц дистрофиков связана с неспособностью быстро расширять сосуды

Больные миодистрофией не выдерживают даже нескольких минут физических нагрузок потому, что их мышцы не успевают вовремя расширять кровеносные сосуды. Виагра, которая с этой функцией справляется, резко повышает терпимость больных к физическим нагрузкам. Правда, сама виагра более эффективна для полового члена, но её аналоги смогут помочь и дистрофикам.

Кевин Кэмпбелл из Университета американского штата Айова накормил подопытных мышей-миодистрофиков силденафилом, более известным под торговой маркой «Виагра». Изменения в личной жизни грызунов мало интересовали ученых, а вот другое, «побочное» с точки зрения фармакологии действие могло оказаться весьма полезным даже в лечении тяжелых наследственных заболеваний — миодистрофии Дюшенна или Беккера.

Отведавшие виагры мыши в отличие от своих собратьев оказались куда более терпимыми к физическим нагрузкам.

Мышечная дистрофия Дюшенна

(псевдогипертрофическая мышечная дистрофия) – самая частая форма хронического наследственного заболевания скелетных (произвольных) мышц у детей. Мышечные дистрофии проявляются прогрессирующей слабостью и дегенерацией мышц.

Причина болезни – генетический дефект, локализованный на X-хромосоме (одной из двух хромосом, определяющих пол человека). Женщины с дефектным геном передают его своим детям, но у них самих симптомы дистрофии, как правило, отсутствуют. У мальчиков, получивших дефектный ген, в возрасте от двух до пяти лет неизбежно развивается мышечная слабость.

В первую очередь страдают крупные мышцы нижних конечностей и тазового пояса. Затем дегенерация распространяется на мышцы верхней половины тела, а далее постепенно и на все основные группы мышц. Характерное проявление болезни – псевдогипертрофия икроножных мышц, т.е. увеличение их за счет отложения жира и разрастания соединительной ткани. В отличие от этого при истинной гипертрофии мышц увеличивается объем собственно мышечной ткани.

Мышечная дистрофия Дюшенна – одна из самых тяжелых и быстро прогрессирующих форм. К 12 годам больные обычно теряют способность передвигаться, а к 20 годам большинство из них погибают.

В случае обеих упомянутых миодистрофий, передающихся по наследству, клетки поперечно-полосатой мускулатуры неполноценны: из-за «дефектных белков», входящих в состав их мембраны, такие клетки с трудом переживают физическую нагрузку. Если учесть, что именно такие клеточки формируют всю без исключения скелетную мускулатуру, дыхательные мышцы и сердце, то самые распространенные жалобы больных можно воспроизвести, не заглядывая в учебник.

Наиболее логичный выход из сложившейся ситуации — генная терапия, при которой в клетку тем или иным способом вводят «правильную» копию гена. Однако страх перед возможными рисками, техническая сложность и, как следствие, стоимость процедуры пока препятствуют началу масштабных клинических испытаний. В результате врачам приходится довольствоваться рекомендациями по воздержанию от физических нагрузок и небольшим списком препаратов, способных хотя бы отчасти улучшить функции мышц.

врез №
skin: article/incut(default)
data:

{
    "_essence": "test",
    "click": "on",
    "id": "2722483",
    "incutNum": 2,
    "repl": "<2>:{{incut2()}}",
    "uid": "_uid_2866590_i_2"
}

Пополнить последний виагрой и её многочисленными, но от этого не менее эффективными клонами ученые уже пытались: Кристина де Розье и её коллеги обнаружили защитный эффект препарата на сердце mdx-мышей, обладающих тем же дефектным белком дистрофином, как и больные миодистрофией Дюшенна.

Кэмпбелл и соавторы публикации в последнем выпуске Nature пошли дальше своих коллег:

Они не только доказали эффективность виагры, но и обнаружили неизвестный ранее механизм, объясняющий чрезмерную утомляемость мышц миодистрофиков.

На самом деле всё было даже наоборот. Ученые обратили внимание на то, что в мышцах дистрофичных грызунов, выведенных такими, чтобы испытывать те же проблемы со структурными белками, что и люди, кровоток практически не реагирует на нагрузку. И это при том, что в нормальных мышцах даже при небольших физических упражнениях сосуды расширяются мгновенно.

Роль и синтез NO в организме

По сути, монооксид азота, NO является локальным тканевым гормоном. Характерной особенностью NO является способность быстро диффундировать (менее 5 секунд) через мембрану синтезировавшей его клетки в межклеточное пространство и также легко (не нуждаясь в рецепторах) проникать в клетки-мишени. Внутри клетки он активирует одни энзимы и ингибирует другие, таким образом, совершая регуляцию.

Он играет ключевую роль в подавлении активности бактериальных и опухолевых клеток. Избыточно накапливаясь в клетке, NO может действовать двояко: с одной стороны вызывать повреждение ДНК и с другой - давать провоспалительный эффект.

Оксид азота способен инициировать ангиогенез (образование кровеносных сосудов). В случае инфаркта миокарда оксид азота играет положительную роль, т.к. индуцирует новый сосудистый рост, но при раковых заболеваниях тот же самый процесс вызывает развитие опухолей, способствуя питанию и росту раковых клеток, но с другой стороны, вследствие этого улучшается доставка оксида азота в опухолевые клетки.

Повреждение ДНК под действием NO является одной из причин развития апоптоза. Этот процесс ответственен за повышение чувствительности клеток к алкилирующим агентам и ионизирующему излучению, что используется в антираковой терапии.

У животных синтез монооксида азота осуществляют семейство NO-синтаз (NOS). NOS-ферменты – члены гем-содержащего суперсемейства ферментов, названных монооксигеназами.

В зависимости от структуры и функций, NOS могут быть разделены на три группы: эндотелиальные (eNOS), нейрональные (nNOS) и индуцибельные (iNOS). Хотя все изоформы NOS катализируют образование NO, все они являются продуктами различных генов, каждая из них имеет свои особенности как в механизмах действия и локализации, так и в биологическом значении для организма. Поэтому указанные изоформы принято также подразделять на конститутивную (cNOS) и индуцибельную (iNOS) синтазы оксида азота.

cNOS постоянно находится в цитоплазме, зависит от концентрации ионов кальция и кальмодулина (белковый мономер, являющийся межклеточным посредником переноса ионов кальция) и способствует выделению небольшого количества NO на короткий период в ответ на рецепторную и физическую стимуляцию.

Индуцибельная NOS появляется в клетках только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления, такими как g-интерферон, фактор некроза опухоли и др. Количество NO, образующегося под влиянием iNOS, может варьироваться и достигать больших количеств (наномолей). При этом продукция NO сохраняется длительнее.

Это происходит за счет оксида азота NO, образуемого в этом случае ферментом нейрональная NO-синтаза (nNOS). От других NO-синтаз нейрональная отличается тем, что реагирует на стимуляцию нервным импульсом, то есть управляется так же, как и сама мышца. В итоге она первая из ферментов своего семейства начинает подготавливать мышцы к работе, расширяя кровеносные сосуды.

Кэмпбелл предположил, что чрезмерная утомляемость больных дистрофией связана в первую очередь с нарушением работы nNOS и недостаточным кровотоком, а вовсе не с повреждением клеток.

Вообще говоря, это достаточно смелая гипотеза, идущая вразрез с существующими представлениями о миодистрофиях. Более того, известно, что и больные с врождёнными миодистрофиями, и мыши, используемые в качестве моделей заболевания (линии mdx- и Sgca-), обладают полноценными генами NO-синтаз. И всё-таки учёные решили проверить свою догадку.

Изучив мышцы дистрофичных грызунов и 425 больных людей, Кэмпбелл и его коллеги обнаружили, что содержание фермента и вправду снижено у всех без исключения мышей и у большинства пациентов. Это отлично вписалось в предложенную теорию. Учёные даже показали, что по внешним признакам больные мыши «эквивалентны» тем, у кого нейронального фермента нет вовсе. Специально выведенные nNOS-нокаутные мыши, у которых были все NO-синтазы, кроме нейрональной, ничем не отличались от миодистрофиков — они так же утомлялись при беге по колесу и очень долго отходили от такого «приключения».

Правда, почему фермента в этих клетках мало, несмотря на наличие полноценного гена, его кодирующего, пока неясно.

Но ясно, почему дистрофикам может помочь виагра.

Дело в том, что силденафил ингибирует работу фермента фосфодиэстеразы-5, в результате чего повышается внутриклеточная концентрация сигнальной молекулы, провоцирующей выделение NO. Благодаря NO сосуды расширяются, и пещеристые тела настойчиво заполняются кровью. А в случае эксперимента Кэмпбелла последний пункт легко заменился на усиление кровотока внутри мышц, которые у миодистрофиков оксид азота вовремя не производят.

К сожалению для вышеописанных больных, ученые теперь озаботятся поиском нового, более эффективного препарата. Виагра хоть и работает, но не очень эффективно: фосфодиэстеразу полового члена она ингибирует сильнее, чем немного отличающийся фермент мышц с таким же названием.