Современная фармакология нередко сталкивается с феноменами, когда, казалось бы, давно известный и хорошо изученный препарат оказывается эффективен при совершенно несопоставимых заболеваниях. На этот раз проблема, с которой удалось справиться с помощью силденафила, возвращающего радость личной жизни миллионам пар по всему миру, гораздо ближе к «делам сердечным», чем «основной способ применения».
Силденафил – активное вещество «Виагры», «Сиагры», «Дженагры», «Потенциале» и других препаратов, полтора десятилетия радующих как клиентов, так и не менее довольных фармпроизводителей. И даже редкие побочные эффекты вроде цианопсии, когда всё вокруг кажется окрашенным в синий цвет, не сказались на популярности этого препарата.
Новый способ применения вряд ли будет столь востребованным – Кристина де Розье и её коллеги из Института изучения сердца в Монреале предложили использовать силденафил для профилактики сердечных осложнений у больных мышечной дистрофией Дюшенна.
Этим генетически обусловленным заболеванием страдает 1 на 4–5 тысяч рождающихся мальчиков. Из-за изменений в гене, кодирующем белок дистрофина, обеспечивающий стабильность поперечно-полосатой мускулатуры при сокращении, у таких больных ещё до 6 лет начинают развиваться многочисленные осложнения, а к 12 годам большинство может передвигаться только на инвалидном кресле.
Но основные опасности кроются в том, что необратимые изменения начинают развиваться и в дыхательных мышцах, и в сердечной, хотя и имеющей несколько другое строение, но тоже относящейся к поперечно-полосатым.
является наиболее распространенным наследственным нервно-мышечным заболеванием человека. Его частота составляет около 1:5000 новорожденных мальчиков.
Причиной МДД являются мутации в гене дистрофина (структурного белка) мембраны мышечных клеток, следствием чего является нарушение целостности мембраны и запуск процессов дегенерации мышечного волокна.
Ген дистрофина является самым большим из известных генов человека и составляет почти 0.1% (2,4 мпн.) всей геномной ДНК. Он локализован на коротком плече Х хромосомы в районе Хр21.2, содержит 85 экзонов, и кодирует мРНК размером около 14 тпн.
Основной продукт гена - мышечный белок дистрофин - имеет молекулярный вес 427 кДа. Функция дистрофина заключается в стабилизации сарколеммы мышечного волокна путем связывания своим N-концом с актином - главным компонентом внутриклеточной системы микрофиламентов, а С- концом - с группой дистрофин ассоциированных дистро- и саркогликанов - белков сарколеммы и через них с основным белком внеклеточного матрикса ламинином. Мутации в гене дистрофина приводят либо к полному (миодистрофия Дюшенна) либо к частичному (миодистрофия Беккера) отсутствию одноименного белка, следствием чего является нарушение нормального функционирование мембраны мышечной клетки.
Повышенная проницаемость мембран или наличие в них физических разрывов, характерных для пренекротических или некротических волокон, приводит к оттоку ферментов из мышц в сыворотку крови. На начальной стадиях заболевания дегенерация мышечных волокон компенсируется активной регенерацией фибрилл, благодаря делению и слиянию миогенных сателлитных клеток. Однако, с возрастом этот процесс становится всё менее эффективным, вызывая прогрессирующую мышечную слабость и смерть в результате нарушения функций сердца и диафрагмы.
С помощью фармакологии, в отличие от генной терапии, когда вставляется «правильная» последовательность ДНК, нельзя устранить первопричину генетически обусловленного заболевания. Зато лекарственные препараты можно использовать для действия на другие процессы и хотя бы предотвратить или отсрочить развитие тех осложнений, что приведут к смерти больного.
Наше сердце постоянно испытывает колоссальные нагрузки и в отсутствие нормального дистрофина постепенно «разрушается». Де Розье предложила с помощью силденафила снизить нагрузку и тем самым защитить миокард.
Открытие первого из препаратов силденафила, выпущенного под запатентованным названием «Виагры» стало, видимо, третьим величайшим «случайным» открытием в медицине — после открытия рентгеновских лучей и пенициллина. Эти открытия были удостоены Нобелевской премии. Этой же высокой награды осенью 1998 года были удостоены и исследователи, открывшие, помимо прочего, свойства препарата «Виагра».
История «Виагры» началась в 1992 году в Великобритании, в местечке Пфайзерс Сэндвич, в ходе фармакологических исследований фирмы «Пфайзер». Исследователи проводили клинические испытания нового лекарственного вещества — цитрата силденафила, который разрабатывался как средство для лечения ряда сердечных недугов.
Ученые рассчитывали на то, что цитрат силденафила будет способствовать увеличению притока крови к сердечной мышце и снижению артериального давления. Однако было отмечено, что цитрат силденафила не оказывает существенного влияния ни на кровообращение в сердечной мышце (миокарде), ни на артериальное давление. Параллельно обнаружилось, что многие пациенты мужского пола, которые участвовали в исследовании, отказываются возвращать таблетки силденафила, несмотря на окончание тестирования. Причина отказа у всех этих пациентов была одна — все они отметили у себя резкое улучшение качества эрекций. Таким образом, несмотря на минимальное влияние нового лекарства на кровообращение в миокарде, силденафил вызвал ощутимый приток крови к мужским половым органам.
Исследователи фармакологической компании «Пфайзер» отнеслись к этому неожиданному свойству цитрата силденафила с должным вниманием и сумели распознать в нём мощное средство для борьбы с нарушениями эрекций. Новый препарат получил название «Виагра» — название родилось как бы в результате слияния слов «Vigor» (власть, энергия, сила) и Ниагара — самый мощный водопад в Северной Америке.
С 1993 года начались продолжительные клинические испытания, необходимые для подтверждения свойств «Виагры». В результате этих испытаний была доказана высокая эффективность «Виагры» для лечения импотенции и высокая безопасность этого препарата. И как закономерный финал — 27 марта 1998 года Департамент США по продовольствию и лекарствам одобрил применение «Виагры». Действие препарата «Виагра» оценивали более чем у 3000 мужчин в возрасте от 19 до 87 лет в исследованиях эректильных дисфункций, проводимых во всех странах мира. Длительность нарушений эрекций у этих больных составила в среднем 5 лет (от 6 месяцев до 26 лет), а расстройства эрекции были органической, психогенной и смешанной органической и психогенной природы.
Результаты этих исследований показывают, что препарат «Виагра» является эффективным для восстановления эректильной функции и улучшения показателей успешных половых актов у большого количества больных, в том числе у целого ряда больных диабетом, с повреждением спинного мозга, другими сопутствующими клиническими состояниями, а также у больных, принимающих одновременно целый ряд медикаментов.
Обрадованные фармацевты тогда не стали проверять действие силденафила на подвергающуюся разрушению мышцу, и, как показала Де Розье, — напрасно.
В экспериментах на специально выведенных, так называемых mdx-мышах, у которых такие же проблемы с дистрофином, как и у больных людей, ученые продемонстрировали улучшение функции сердца при приеме «Виагры». Экспериментаторы даже повысили нагрузку с помощью изопротеренола – родственного адреналину вещества, но и в таких экстремальных условиях сердце мышей не подкачало.
В отличие от других способов лечения эректильной дисфункции, которые предусматривают проведение уколов в половой член или другие медицинские процедуры, силденафил является простым, удобным и легко применяемым препаратом. При использовании силденафила принимают одну таблетку перед планируемым сексуальным контактом.
Механизма действия силденафила: препарат увеличивает количество крови, поступающей в половой член. Это и помогает мужчине вызвать естественную эрекцию. Силденафил действует только тогда, когда мужчина испытывает естественное сексуальное возбуждение, а когда половой акт закончен, половой член естественным образом возвращается в расслабленное состояние. Другими словами, силденафил действует только на естественные механизмы возникновения эрекции и в этом её бесспорная новизна и секрет огромной популярности.
Силденафил – избирательный ингибитор цГМФ-специфического фермента ФДЭ5, который ответственен за распад цГМФ в пещеристом теле полового члена. Активно усиливает расслабляющий эффект оксида азота на гладкие мышцы кавернозного тела и увеличивает кровоток в половом члене. При активации цепи NO-цГМФ, наблюдающейся при сексуальном возбуждении, угнетение ФДЭ5 приводит к увеличению цГМФ в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции. Активность в отношении ФДЭ5 в 10-10000 раз превосходит активность в отношении др. изоферментов ФДЭ (1-4, 6) .
Впрочем, можно вспомнить, что основными побочными эффектами «Виагры» являются как раз многочисленные сердечно-сосудистые заболевания и даже инфаркты, развивающиеся при значительно возрастающей сексуальной активности. Так что говорить о скором повторном внедрении препарата в клиническую практику, наверное, преждевременно.
