Лекция по медицине

Победить старость, рак и инфаркты

Михаил Пантелеев о биологической сложности

Лектор: 15.08.2011, 10:50
Thinkstock/Fotobank.ru
Самая глобальная современная проблема наук о жизни — проблема понимания биологической сложности. Понимание общих закономерностей работы клетки необходимо для решения ряда прикладных задач: лечения рака, победы над старостью и инфарктами, рассказывает зав. лабораторией молекулярных механизмов гемостаза д.ф.-м.н. Михаил Пантелеев.

Биологическая сложность - главная проблема современной биологии
Можно ли сегодня назвать главную фундаментальную проблему современной биологии? Есть ли в наше время какая-нибудь центральная задача или загадка, которая занимает умы всего научного мира? В XIX веке ею был вопрос о происхождении видов, разрешенный теорией эволюции Дарвина. В XX веке ученые так же отчаянно бились над таинственной природой наследственности, пока открытие ДНК не революционизировало все науки о жизни. Существуют ли научные задачи такого масштаба в XXI веке, когда человечество достигло стадии массовой расшифровки полных геномов? Или ученые пока что заняты перевариванием и детализацией полученных знаний настолько, что пока не способны поставить перед собой глобальных задач? Или, быть может, вообще уже все в принципе выяснено, так что осталась только рутинная работа? Или интересные задачи остались в отдельных областях биологии (природа разума и сознания) и в прикладных исследованиях (победить старость)?

Действительно, а что же на самом деле мешает человечеству в настоящее время реализовать свои любые фантастические мечты, имеющие отношение к биологии и медицине: наделять по своему усмотрению живые существа новыми качествами, предотвращать старость, победить рак или хотя бы победить инфаркты?

Казалось бы, объем биологических и медицинских знаний невероятен; геном человека расшифрован; методы генетических манипуляций достигли невероятной изощренности; мировые расходы на биомедицинские исследования и разработки превышают все то, что ученые прошлых веков могли видеть в своих мечтах... а полная победа над болезнями пока кажется еще очень и очень далекой.

Я бы сформулировал ключевое препятствие так: мы сейчас очень много знаем, и даже довольно много умеем, но очень мало понимаем. Устройство даже одной-единственной живой клетки оказалось несравненно сложнее, чем казалось прежде, и классические методы исследований обнаружили свое бессилие. Только в самые последние годы XX века непреложность данного факта была окончательно осознана, и

в течение последних десяти лет мы наблюдаем появление новой науки, системной биологии, которая направлена на решение самой глобальной современной проблемы наук о жизни — проблемы понимания биологической сложности.

Что такое биологическая сложность? 1Наш коллега, руководитель лаборатории теории сложных систем ИХФ РАН Владик Аветисов в своих популярных лекциях приводит следующий наглядный пример, который я не могу не позаимствовать (надеюсь, не слишком исказив при пересказе): если бы мы умели делать носители информации на уровне одиночных атомов, и если бы мы захотели с их помощью записать все возможные варианты конформаций, которые может принимать одна-единственная молекула типичного белка, то всех атомов во Вселенной для этого не было бы достаточно.

Но проблемы начинаются и куда раньше, при рассмотрении относительно простых ситуаций. Превращение одного вещества в другое под действием единичного фермента нередко можно описать довольно простой формулой с хорошей точностью, хотя и тут полно исключений. Два самых простых фермента, воздействуя друг на друга, уже образуют систему с нетривиальным поведением: в ней могут наблюдаться стабилизация, наличие порогов и переключений, автоволны. Без детального математического анализа тяжело сказать, как она себя будет вести. В системе же из трех ферментов мы уже получаем полный «букет» динамических режимов, включая хаос и странные аттракторы.

Это всего три фермента, а ведь

простейшая из реальных биологических систем клетки представляет собой сеть из сотен разных ферментов, кофакторов, метаболитов, которые тысячами способов влияют друг на друга.

Роли биохимических реакций не постоянны, а непрерывно меняются в зависимости от времени и места. При этом мы никогда не уверены до конца, что знаем всех участников и все взаимодействия в этой системе. Количественные параметры процессов (скорости, концентрации) в лучшем случае измерены с точностью до разов, а чаще до порядков. На это накладывается проблема «комбинаторной сложности»: многие ферменты за счет разных модификаций способны переключать свою активность, и если у одного фермента есть десять таких способов, то полное число его возможных состояний составляет 210, т.е. 1024... В итоге «невооруженный ум» оказывается бессильным перед самой простой задачкой из области метаболизма или внутриклеточной сигнализации.

Так возникает проблема биологической сложности.

Мы можем знать почти все компоненты системы, мы можем знать с какими-то погрешностями параметры всех реакций, но при этом мы все равно не можем немедленно сказать, как эта система работает. На практике это означает, что

мы не знаем, какой элемент системы мы должны заблокировать с помощью нашего лекарства, или на какой параметр системы нужно смотреть, чтобы вовремя диагностировать, что она работает неправильно.

Биотехнолог может ввести или изъять из генома бактерии любой ген, но он бессилен до тех пор, пока не знает, какая комбинация генов сделает из бактерии, скажем, эффективного производителя лекарства или биотоплива, или утилизатора отходов. А перебирать все варианты невозможно из-за той же комбинаторной сложности — на это может не хватить времени существования планеты.

Можно провести такую аналогию: себе представьте планер и вертолет, два сопоставимых по размерам летательных аппарата. Но чтобы запустить один, его в принципе достаточно разогнать. А если мы аналогичным образом попытаемся куда-то «забросить» второй – это приведет к катастрофе. В то время как умеючи нужно просто нажать на одну кнопку, и он полетит, куда нужно. На практике, конечно, оба процесса несколько сложнее, но принцип ясен. Природа устроена именно таким образом: чтобы добиться своего, нам нужно очень хорошо понимать, как она работает.

В истории отношений человека с природой есть несколько очень интересных и ярких примеров. Наверное, самый яркий из них — история лечения малярии; его любит приводить в своих лекциях на кафедре биофизики физфака МГУ руководитель нашей команды Фазли Атауллаханов. Малярийный паразит живет в эритроцитах, красных клетках крови. Время от времени он из них выходит, человека начинает бить в лихорадке, паразит производит свой цикл размножения и снова заселяется в клетки. Больной на какое-то время приходит в себя, затем цикл повторяется, и его снова лихорадит (потому малярия и называется «перемежающейся лихорадкой»).

Иммунитет к малярии вырабатывается плохо, так как паразит большую часть времени прячется внутри собственной клетки организма.

К середине XX века люди как будто бы успешно научились бороться с малярией. Они разработали эффективные лекарства, и при их разумном применении в комбинации с осушением болот целые регионы планеты освобождались от болезни. Но затем из-за массового использования этих препаратов (в частности, во время войны во Вьетнаме) у паразита возникла резистентность, сопротивляемость к лекарствам. Ситуация доходила до абсурдной: в Юго-Восточной Азии обнаруживались штаммы, которые в принципе могли жить только в такой крови, где существовал коктейль из нескольких сильных лекарств. И сейчас мы в значительной степени откатились назад, настолько, что 40% человечества оказывается в опасности заболеть резистентной формой малярии.2

А как с этим справляется природа? Среди населения регионов, где когда-либо бывала распространена малярия, поразительно много людей имеют генетические дефекты, ведущие к заболеваниям эритроцитов: серповидно-клеточную анемию (до 30% в экваториальной Африке) или талассемию (до 16% по Средиземноморью и на Мальдивах).

Разумеется, речь идет о носителях хотя бы одной копии дефектного гена, которые чувствуют себя почти нормально; тяжело болеют только те, у кого повреждены обе копии, что бывает более редко. Ученых давным-давно интересовало, почему это заболевание так массово распространено; ведь нормальная распространенность вредного для здоровья генетического заболевания составляет доли процента (как с гемофилией).

Оказалось, что

мутации наделяют носителей высокой сопротивляемостью малярии.

Их эритроциты менее стабильны и легко подвергаются разрушению. Когда малярийный паразит вселяется в клетку здорового человека, он там эффективно защищен от иммунной системы и спокойно проходит цикл развития, пользуясь ее ресурсами. А у носителей мутации эритроцит, истощенный паразитом, быстро не выдерживает и лизируется («лопается»), и паразит оказывается беззащитным в нашей крови под атакой иммунной системы.

Получается потрясающая вещь:

чтобы вылечить болезнь, наиболее эффективным и абсолютно неотразимым способом оказывает не атаковать врага, а атаковать клетки собственного тела!

Это хороший пример биологической логики.

При решении любой задачи: создании нового лекарства, разработке метода диагностики или вживляемого в организм устройства, при создании новых штаммов бактерий, которые будут выполнять нужную нам работу — поглощать отходы или производить что-то полезное, сплошь и рядом получается, что нужно очень хорошо понимать, что происходит, чтобы произвести нужно нам воздействие. Простые решения не работают.

Поиском таких решений занимается наука, которая в последние 10 лет, подобно лесному пожару, распространилась по всему миру — системная биология. Как это часто бывает, она не является в строгом смысле слова новой. Ее теоретические истоки кроются в 60-х годах XX века, в первых работах Джозефа Хиггинса, Евгения Селькова и их последователей по регуляции полиферментных систем (в России для системно-биологических работ довольно давно используется термин «биофизика сложных систем»); экспериментальные восходят к классическим методам биохимии, которые в последние годы породили новые подходы геномики, протеомики, метаболомики, липидомики.

Но центральное место в системной биологии занимает все-таки теория. XX век для теоретической биологии — период огромных разочарований и неудач. Традиционные подходы к моделированию, прекрасно работающие в физике или инженерии, плохо работают в биологии и медицине. На фоне бесчисленных провалов постепенно выделились несколько осмысленных подходов и успешных результатов (такие, как теория метаболического подхода), которые и составили костяк нового мышления.
Здесь нет места для детального описания принципов системной биологии, но перечислить основные идеи все-таки необходимо. Во-первых, понять регуляцию сложной биологической системы невозможно без математического моделирования (точнее, компьютерного, так как аналитически работать с полученными моделями обычно нельзя). Во-вторых, сложность биологических систем такова, что полагаться на выводы математических моделей нельзя: при построении модели они на каждом этапе должны сравниваться с экспериментом, и финальный результат также должен быть проверен.

В отличие от физики, теоретическая биология не может быть существовать сколько-нибудь отдельно от экспериментальной.

Есть буквально пара разделов биологии, где можно заниматься теорией независимо от эксперимента. Это работа либо со структурами биомолекул, либо с последовательностями генов, так как и то, и другое является более или менее «абсолютной» информацией.

Теоретик в биологии всегда исходит из того, что его модель неправильна: в одних случаях он это просто имеет в виду, в других — использует специальные приемы, в которых неопределенность введена в явном виде. С другой стороны, он находится в более выгодном положении по сравнению с теоретиком-климатологом, так как он может оперировать понятием «биологического смысла»: он может ожидать, что моделируемая им система будет работать устойчиво и стабильно даже при ошибках в модели (так как биологические системы нашего организма на протяжении миллионов лет эволюции отбирались именно по этому признаку). Во многих случаях он может использовать биологическое знание для того, чтобы понять устройство системы. При тщательном рассмотрении сложность биологических систем оказывается иллюзорной. Подобно искусственно созданным механизмам, биологические объекты сложны из-за того, что они должны одновременно решать многочисленные задачи. И как только мы глубоко проникаем в задачу, то биология сразу становится очень простой.

Наш коллектив, созданный и возглавляемый Фазли Атауллахановым, занимается исследованием регуляции сложных биологических систем уже много лет. Мы пытаемся понять, как устроены сложные биологические системы, зачем они устроены именно так, какими методами их можно изучить и как на эти системы воздействовать, чтобы получать нужные нам результаты.

В нашей работе есть два больших направления, по каждому из которых работает несколько десятков человек. Одно — гемостаз и тромбоз.

Оно включает в себя и биохимические реакции свертывания крови, и процессы внутриклеточной сигнализации в клетках крови, и вопросы реологии крови; то есть весь круг процессов, который приводит к тому, что у нас появляется тромб.

Я сам как раз работаю в этой части команды. Второе направление — исследование регуляции митоза — деления клетки. Кроме этих двух главных направлений, в нашем коллективе занимаемся или занимались рядом других вопросов: метаболизм эритроцита, использование этого метаболизма для создания на базе эритроцитов клеток-фармакоцитов — либо носителей лекарственных препаратов, либо миниатюрных фабрик, которые могут выполнять какую-то задачу, циркулируя в кровотоке; метаболизм метионина в печени, задачи реологии эритроцита, регуляция системы гликогена.

Наша деятельность преимущественно протекает в двух институтах: Центре теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН и Гематологическом научном центре МЗСР РФ. Кроме того, мы тесно связаны с физическим факультетом МГУ и Институтом имени Гамалеи, а ключевые работы по делению клетки идут в сотрудничестве с университетами Колорадо и Пенсильвании в США. В последнее время к этому списку прибавилась созданная нами вместе с Роснано компания «Гемакор».