Регенерация — очень тонко регулирующийся процесс, и некоторые её аспекты следует учитывать в свете ближайших затяжных праздников. И речь не только об ожогах от фейерверков и переломах и ушибах, заработанных на горнолыжных и ледяных склонах. Именно из-за особенностей регенерации возникает цирроз — заболевание печени, к которому приводит злоупотребление алкоголем и другие типы отравления.
Американским учёным из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего удалось не только затормозить процесс развития такого поражения печени, но и обратить его.
Для создания «таблетки от цирроза» потребовалось выделить белок, отвечающий за бесконтрольный рост рубцов в печени, и создать вещество, препятствующее его работе. Однако чтобы понять, как это лекарство действует, придётся разобраться в том, как вообще восстанавливаются повреждённые органы.
За миллионы лет эволюции организм выработал универсальную систему восстановления собственных тканей и органов при повреждении. Основа её — не стволовые клетки, а куда более «просто устроенные» фибробласты — самые типичные клетки соединительной ткани. Вместе с клетками-предшественниками крови они отвечают за образование «временной», так называемой грануляционной или рубцовой ткани при травмах и заполняют объемные дефекты при переломах костей или повреждениях кишечника.
главная опорная и защитная ткань организма, основа всех его связующих и опорных структур. В широком смысле это несколько разных тканей, образующих соединительнотканные структуры - кости, сухожилия, связки, суставы, дерму и кровеносные сосуды, однако к собственно соединительной ткани относят только внеклеточное вещество, заполняющее пространство внутри органов и между ними. Именно она определяет физические особенности всех органов и структур.
Внеклеточное вещество соединительной ткани содержит целый ряд компонентов. Под микроскопом в нем различают волокна, микрофибриллы, промежуточные филаменты и аморфное основное вещество. Большинство этих компонентов продуцируется соединительнотканными клетками, главным образом фибробластами, редко разбросанными в основном веществе.
Волокна состоят в основном из фибриллярного белка коллагена. Особенности их строения обусловливают прочность сухожилий и твердость костей, а также поддержание формы органов. Описано свыше 18 вариантов коллагена, которые в разных сочетаниях образуют пучки, оболочки и связывающие структуры. Наибольшей механической прочностью обладает коллаген типа I - самый распространенный гликопротеин в организме человека и животных. Постоянно открываются все новые типы коллагена с высокоспециализированными функциями. Нагревание в кислой среде превращает коллаген в желатину.
Основное вещество. Этот аморфный материал содержит в основном протеогликаны (белки с присоединенными к ним специфичными полисахаридами). Для их выявления обычно применяют специальные методы окрашивания. Одна из главных функций протеогликанов - удержание в тканях воды, что обеспечивает амортизирующие свойства таких, например, структур, как суставы. Протеогликаны участвуют также в регуляции притока питательных веществ, необходимых клеткам.
В дальнейшем эта «временная» ткань, принципиально отличающаяся от обычной клеточным составом и расположением волокон межклеточного вещества, постепенно замещается клетками органа, в котором образовался дефект. Смысл подобного «двухэтапного» замещения в том, чтобы сделать это максимально быстро, по возможности не допустив нарушения целостности органа.
Например, при повреждении многослойной стенки кишечника это позволяет предотвратить попадание содержимого кишечника в полость. А затем уже в этом так называемом «рыхлом трехмерном матриксе» происходит постепенное формирование многосоставной и сложноорганизованной структуры из гладкомышечных клеток, фиброцитов, нервных отростков, сосудов и эпителия.
Немедленное восстановление исходной структуры на месте повреждения — слишком длительный процесс, который организм просто не может себе позволить в критических ситуациях.
Проблемы возникают, если дефект слишком обширный или резервы ткани, в которой он образуется, исчерпаны.
В таком случае на коже остаются рубцы, в кишечнике образуются соединительнотканные спайки, ну а в печени — развивается цирроз.
паренхимальная печеночная клетка, основная функциональная единица печени . Морфологически выглядит как многогранное тело диаметром в разных проекциях от 13 до 30 (в среднем 25) микрон. На поверхности, обращенной в сторону перисинусоидального пространства, имеется множество ворсинок; между соседними гепатоцитами проходят желчные канальцы. В цитоплазме часто определяются гранулы гликогена. Ядро - небольшое (7% от объема клетки), располагается эксцентрично.
В печени взрослого человека около 250 миллиардов гепатоцитов, что составляет приблизительно 60% всех клеток, содержащихся в этом органе; но поскольку гепатоциты крупнее остальных клеток, они занимают почти 80% объема паренхимы.
Гепатоциты выполняют ряд специфических функций, наиболее важными из которых являются:
1. мочевинный цикл, в результате которого организм освобождается от избытка продуктов белкового распада, образующихся в кишечнике;
2. регуляция метаболизма липидов в связи с их обильным поступлением из пищеварительного тракта
3. продукция билирубина и желчных кислот с последующей секрецией в желчные канальцы
Гепатоциты являются объектом непосредственного поражения со стороны вирусов гепатита, а по некоторым данным, вообще единственным местом размножения этих вирусов в организме.
Возникает замкнутый круг, последствия которого мы и называем циррозом.
До недавнего времени большинство препаратов для борьбы с циррозом были направлены на улучшение питания клеток печени, что, во-первых, замедляет их гибель, а во-вторых, блокирует развитие окислительного стресса, приводящего к сверхобразованию коллагена звездчатыми клетками. Но эти препараты лишь останавливают, но не обращают развитие рубца. Ученые из Сан-Диего исследовали именно путь развития окислительного стресса.
Начали учёные, естественно, с лабораторных мышей. Они обнаружили особый белок RSK, запускающий активное образование коллагена звёздчатыми клетками. Именно это бесконтрольное производство временной ткани приводит у мышей к фиброзу – аналогу цирроза в человеческой печени.
тяжелое хроническое заболевание печени, при котором возникает диффузное (распространенное) поражение ткани печени с нарушением ее нормального долькового строения в результате развития в ткани печени соединительной ткани и участков регенерации печеночных клеток, которые структурно и функционально неполноценны. При этом нарушается функция печени и возникает портальная гипертензия (увеличение давления в воротной вене, которая несет кровь к печени).
Цирроз печени занимает достаточно высокое место в структуре смертности, особенно взрослого мужского населения планеты. Распространёнными причинами развития цирроза печени являются хронические формы гепатитов В, С, D, G, злоупотребление алкогольными напитками, сердечная недостаточность и нарушения обмена веществ (железа - гемохроматоз, меди - гепатолентикулярная дегенерация). Более редкие причины – воздействие производственных ядов, токсинов грибов, токсических для печени медикаментозных препататов (метатрексат, тетрахлорэтан), аутоиммунный гепатит или синдром Бадда-Киари. У достаточно большого количества пациентов выявить причину развития цирроза печени не удается.
Под действием неблагоприятных факторов клетки печени погибают. Ткань печени состоит из долек. Если в одной из долек погибает часть клеток, особенно, если погибшие клетки расположены рядом так называемые мостовидные некрозы, происходит коллапс дольки (долька спадается) и восстановление нормальной структуры этой дольки уже невозможно. На этом месте разрастается соединительная ткань.
Те печеночные клетки, которые не погибли, но дольки их разрушены, начинают размножаться, образуя псевдодольки. Структура псевдодолек нарушена, в центре их нет вен и функцию печеночной ткани они выполнять неспособны. Соединительная ткань и псевдодольки сдавливают кровеносные сосуды печени. Некоторые сосуды, особенно вены, могут сдавливаться до степени перекрытия их просвета и постепенно закрываться. Вследствие этого давление в сосудах печени повышается, снижается скорость кровотока. Между печеночными артериями и печеночными венами образуются так называемые шунты, через которые артериальная кровь сбрасывается в венозную систему, минуя ткань печени.
Таким образом обедняется питание и снабжение кислородом клеток печени, что ведет к их гибели и появлению новых некрозов. Образуется так называемый порочный круг.
У мышей, получавших ингибитор RSK, фиброз печени либо не развивался, либо очаги его были очень малы по сравнению с контрольной группой.
Более того, если остановить фиброз удавалось и раньше, то в данном случае низкая скорость размножения звёздчатых клеток позволяла клеткам печени «успеть» заместить временную ткань и там, где она уже сформировалась. По сути, накинув на звёздчатые клетки узду в виде ингибитора RSK, учёные смогли вернуть печень к нормальному состоянию, при котором она успевает лечить свои повреждения быстрее, чем разрастаются рубцы.
У мышей, получавших гепатотропный яд в отсутствие ингибитора RSK, развился мощнейший цирроз, и их дальнейшая судьба была куда печальней.
Мартина Бак, ведущий исследователь, поясняет, что схожий механизм формирования цирроза печени они обнаружили и у людей. В частности, в печени умерших от цирроза находят значительно увеличенные количества белка RSK. Так что в ближайшее время можно рассчитывать на появление более совершенных лекарств от цирроза.
Тем более что в основе лежат не «современные» методы генной или клеточной терапии, а простая белковая молекула. Так что около 800 тысяч пациентов, ежегодно умирающих от цирроза печени, с надеждой смотрят на открытие калифорнийских специалистов. Более подробно с результатами их исследованиями можно ознакомиться в журнале PLoS ONE.
