Как клетка борется с гипоксией: за что дали «Нобеля»

Объявлены лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине

,
Открытие механизма адаптации клеток к объему доступного кислорода удостоилось Нобелевской премии по медицине и физиологии в 2019 году. Премию разделили американский онколог Уильям Кэлин, британский молекулярный биолог Питер Рэтклифф и американский онколог Грегг Семенца.

В Стокгольме объявлены имена лауреатов Нобелевской премии по медицине и физиологии. Ими стали американский онколог Уильям Кэлин, британский молекулярный биолог Питер Рэтклифф и американский онколог Грегг Семенца за открытие механизма адаптации клеток к объему доступного кислорода.

О необходимости кислорода для жизни было известно давно, однако как клетки адаптируются к изменениям в его уровнях до последнего времени оставалось загадкой.

Кэлин, Рэтклифф и Семенца разгадали молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на изменения в количестве поступающего в организм кислорода.

В первой половине ХХ века стало известно, что сонная артерия содержит каротидные тельца, которые определяют уровень кислорода в крови. Также было установлено, что от поступления кислорода зависит частота дыхания.

Позже исследователи установили, что при нехватке кислорода повышается выработка гормона эритропоэтина, который контролирует образование красных кровяных телец, эритроцитов.

Семенца изучал ген, контролирующий выработку эритропоэтина при разных уровнях кислорода. С помощью генно-модифицированных мышей он показал, что определенные сегменты ДНК, расположенные рядом с этим геном, являются посредниками при реакции на гипоксию. Похожую работу вел и Рэтклифф.

Обе исследовательские группы обнаружили, что определять уровень кислорода и реагировать на наго способны клетки почти всех тканей организма.

В поисках компонентов, отвечающих за этот процесс, Семенца открыл факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) — белковые комплексы, реагирующие на уменьшение количества кислорода в клетках. Также он установил, что HIF состоит из двух различных белков, которые он назвал HIF-1α и ARNT.

Примерно в это же время Кэлин изучал болезнь Гиппеля — Линдау, наследственное заболевание, при котором в том числе возможно развитие множества онкозаболеваний. Как оказалось, ген VHL, связанный с заболеванием, кодирует белок, предотвращающий развитие рака. В раковых клетках, не содержавших «рабочей» версии гена, была высока экспрессия генов, регулирующих состояние клеток при гипоксии. Однако при добавлении гена в раковую клетку их активность приходила в норму.

Исследовательская группа Рэтклиффа обратила внимание на эту особенность и впоследствии установила, что VHL взаимодействует с HIF-1-альфа и необходим для его деградации при нормальном уровне кислорода.

Какое-то время оставалось неясным, как именно уровень кислорода регулирует взаимодействие между VHL и HIF-1α, но Рэтклифф и Кэлин в итоге разгадали и эту загадку. При нормальном уровне кислорода в HIF-1α в двух определенных местах добавляются гидроксильные группы. По ним его и «находит» VHL. При связывании VHL с HIF-1α происходит быстрое разложение последнего.

Совместная работа исследователей позволила выяснить, как уровни кислорода уровни регулируют взаимодействие между VHL и HIF-1α. Их открытие позволило понять, как уровни кислорода влияют на клеточный метаболизм и проложить путь к новым перспективным стратегиям борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.

«Главный объект их исследования белок HIF-1α. Все началось с исследований Грегга Семензы, и это совершенно детективная история. Он пытался узнать, почему эритропоэтин начинает вырабатываться при гипоксии, и его уровень повышается в высокогорье, и было обнаружено, что в гене эритропоэтина есть регуляторная часть, с которой связывается загадочный белок – тот самый HIF-1α. Он запускает синтез эритропоэтина и как выяснилось, не только его, но и работу целой империи генов, которые реагируют на недостаток кислорода», – рассказал «Газете.Ru» Максим Скулачев, ведущий научный сотрудник МГУ.

По его словам, есть множество областей медицины, в которой применяется и в будущем найдет применение открытие ученых.

«Область применений просто фантастическая, это едва ли не половина медицины.

Наши клетки могут существовать в очень узком «окошке» концентраций кислорода. Если его слишком мало, то мы задыхаемся, то это провоцирует образование активных форм кислорода, которые смертельны. С одной стороны HIF-1α улучшает снабжение кислородом, с другой, он, похоже, чувствует уровень свободных радикалов в клетке, то есть участвует в антиоксидантной регуляции организма, — добавляет ученый. – Поэтому применяться этот механизм может в вопросах, связанных с ишемией, инсультами, инфарктами, сердечно-сосудистыми заболеваниями, легочной недостаточностью, воспалительными заболеваниями легких. С другой стороны, это онкология. Известно, что внутри опухолей не растут сосуды, поэтому там наблюдается гипоксия. К сожалению опухоль учится адаптироваться к этим условиям, в том числе, задействуя регуляцию через HIF-1α».

По прогнозам компании Clarivate Analytics, анализирующей цитируемость статей в научной базе данных Web of Science, Нобелевская премия по физиологии и медицине могла также достаться голландскому генетику Хансу Клеверсу из Утрехтского университета, американскому дуэту биохимиков и иммунологов Джону Капплеру и Филиппе Маррак из исследовательского центра National Jewish Health и специалистам в области оптогенетики Эрнсту Бамбергу из немецкого Института биофизики имени Макса Планка, Геро Мизенбеку из Оксфордского университета и Карлу Дессейроту из Стэнфордского университета.

Клеверс значительно продвинулся в изучении внутриклеточного сигнального пути Wnt, который регулирует эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей.

Ученый смог создать стволовых клеток человеческого организма мини-органы, которые можно использовать для тестирования лекарств.

Это позволяет исследовать новые препараты, не подвергая людей лишнему риску.

Капплер и Маррак разобрались в механизме аутотолерантности — толерантности иммунной системы организма к собственным тканям. Их исследования углубили понимание механизмов аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, волчанка и синдром Гийена-Барре.

Бамберг, Мизенбек и Дессейрот сумели разработать оптогенетические инструменты для управления активностью конкретных нейронов. Это уже позволило узнать больше о болезни Паркинсона, восстановлении зрения, механизмах наркозависимости и расстройствах настроения.

По прогнозу журнала Inside Science, премия могла достаться генетикам Мэри-Клэр Кинг из Вашингтонского университета и Марку Сколнику из Университета штата Юта за исследования генов, повышающих риск развития рака молочной железы. Кинг открыла ген BRCA1, а команда Сколника — BRCA2.

Мутации в этих генах могут увеличивать риск развития рака груди до 85%, рака яичников — до 45%.

Также премию могли получить Чарльз Райс из Университета Рокфеллера и Ральф Бартеншлагер из Гейдельбергского университета — они нашли способ выращивать вирусы в клеточных культурах, тем самым проложив путь к разработке эффективных противовирусных препаратов. Благодаря им стало возможно, в частности, создание лекарств от гепатита С.

Лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2018 году стали Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе за открытие контрольных точек иммунного ответа, способных останавливать развитие иммунной реакции организма на опухоль, и разработку препаратов, ингибирующих контрольные точки.

При помощи ингибиторов врачи активизируют иммунную систему, направляя ее клетки на борьбу с опухолями.

Их открытие совершило революцию в онкологии — в отличие от таргетной терапии, при использовании ингибиторов контрольных точек иммунитета с той или иной частотой противоопухолевый эффект наблюдается практически при всех типах злокачественных новообразований, эффект не зависит от гистологического строения опухоли и других классических предсказательных факторов эффективности химиотерапии или таргетной терапии, эффект может сохраняться (или даже нарастать) после отмены препаратов без всякой поддерживающей терапии, а также у некоторых больных эффект может сохраняться неограниченно длительное время, значимо превышающее продолжительность жизни больных на фоне ранее доступного лечения.