Цивилизация
Ферменты металлопротеиназы участвуют практически во всех стадиях развития атеросклероза и, как выяснилось, имеют наибольшую ценность в качестве мишеней для лечения болезни. Однако до сих пор их терапевтический потенциал остается неразработанным. Группа ученых, возглавляемая сотрудниками НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (Москва), наметила проблемы, связанные с применением блокаторов этих ферментов, и пути их решения. Работа поддержана грантом Российского научного фонда (РНФ) и опубликована в Journal of Molecular and Cellular Cardiology.
Согласно Всемирной организации здравоохранения, атеросклероз и другие болезни сердца и сосудов – одна из главных причин развития инфарктов и связанных с ними смертей в большинстве стран мира. Развитие болезни начинается с появления бляшек, а они, в свою очередь, возникают из-за неправильной работы слоя плоских клеток, выстилающего внутреннюю поверхность сосудов (эндотелия). Затем происходит утолщение стенки сосуда и накопление холестерина в растущей бляшке. На поздних стадиях в крупной бляшке происходит прорастание капилляров, обеспечивающих приток крови в разросшуюся ткань. Крупные бляшки сами по себе нарушают ток крови по пораженному сосуду, но наиболее опасным процессом является дестабилизация и образование тромба на поверхности бляшки, который может привести к смерти.
Ученые выяснили, что во всех этих процессах большую роль играют матриксные металлопротеиназы. Это ферменты (ускорители реакций), способные разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Он составляет основу плотных тканей, в которых располагаются клетки, и участвует в транспорте химических веществ. При расщеплении этих белков под действием ферментов клетки приобретают способность мигрировать активнее, что делает возможными «ремонтные процессы» и структурную перестройку тканей, включая ремоделирование сосудов. Ранее исследователи заметили, что многие заболевания, такие как рак и атеросклероз, сопровождаются сбоем в регуляции этих ферментов.
Сегодня известно несколько веществ-блокаторов ферментов, в том числе одобренных для терапии. Эти препараты в основном используют для лечения ревматоидных и онкологических заболеваний, и их потенциал для лечения сердечно-сосудистых патологий остается недостаточно изученным. Более того, существует несколько типов ферментов (у человека их известно 28), которые могут выполнять различные функции и блокироваться различными веществами. Эксперименты на мышах помогли установить типы ферментов, которые могут способствовать развитию атеросклероза на различных стадиях.
«Матриксные металлопротеиназы тесно вовлечены в физиологическое и патологическое ремоделирование тканей при атеросклерозе и считаются потенциальными терапевтическими целями. Синтетические ингибиторы этих ферментов были клинически протестированы в основном у пациентов с раком и ревматизмом и проявили серьезные побочные эффекты, которые ограничивали их применение. Разработка ингибиторов ферментов на основе механизмов, специфичных для определенных ферментов, – многообещающая стратегия для повышения их терапевтической эффективности», – рассказала сотрудница лаборатории ангиопатологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН Вероника Мясоедова.
Ученые полагают, что применение ингибиторов матриксных металлопротеиназ может быть оправданно в острых состояниях. Для долгосрочной терапии атеросклероза традиционно применяют статины, которые опосредованно снижают уровень активности ферментов, по-видимому, за счет своего противовоспалительного эффекта. Применение непосредственных ингибиторов ферментов в клинической практике по-прежнему ограничено из-за довольно серьезных побочных эффектов. Для решения этой проблемы ученые ведут поиски более избирательных блокаторов этих ферментов, которые будут целенаправленно «выключать» именно те типы ферменты, которые вовлечены в развитие болезни.
