Сигнализация для поврежденной ДНК

Как происходит «починка» поврежденных молекул ДНК

Как ДНК «чинит» сама себя и как связаны разрывы ДНК с генетическими заболеваниями, уточнили докторант химфака МГУ Светлана Хороненкова и ее коллеги.

Молекула ДНК в клетках человека химически нестабильна, что вызывает ее повреждения различной природы. Существует целый механизм, обеспечивающий ответ на повреждение ДНК, который включает в себя процессы обнаружения повреждения ДНК, генерацию сигнала о повреждении и «починку» молекулы ДНК — так называемую репарацию.

Ответ на повреждение ДНК чрезвычайно важен, например, для того, чтобы обеспечить как можно более высокого качества ДНК перед репликацией — дупликацией предыдущей ДНК на клеточном уровне. Если поврежденная ДНК была реплицирована, то риск рака и других заболеваний значительно увеличится в результате мутаций. Все это может привести к смерти клетки.

Система репарации включает в себя ферменты, которые отвечают за то, чтобы поврежденную ДНК каким-то образом проверить на качество и спасти до того, как она перейдет в дочернюю клетку.

В этой системе существует масса различных ферментов, и один из путей проверки и спасения клетки — распознавание поврежденных оснований и сигнализация другим ферментам, которые и будут их «чинить» — репарировать.

Среди этих ферментов — киназа ATM, которая передает сигнал от поврежденной ДНК клеточной системе репарации. Ученые предполагали, что исключительно ATM распознает так называемые двойные разрывы ДНК. Эти разрывы очень опасны, потому что они могут привести к потере генетической информации.

Докторант химического факультета МГУ Светлана Хороненкова, также имеющая аффилиацию Оксфордского университета, вошла в состав международной группы ученых, которая смогла открыть новую роль молекулы ATM. Ее роль заключалась в дизайне проекта, его экспериментальном исполнении и оформлении результатов для публикации.

Результаты изысканий опубликованы в престижном научном журнале PNAS.

«Эндогенные (внутренние) двойные разрывы ДНК в клетках в обычных условиях не возникают в больших количествах, — рассказала Светлана Хороненкова. — Сама идея функционирования клетки заключается в том, чтобы не допустить образования двойных разрывов ДНК. А мы выяснили, что ATM активируется и начинает выполнять свою функцию не только в случае двойных разрывов, но и в ответ на однонитевые разрывы».

Светлана Хороненкова пояснила, что однонитевые разрывы появляются в клетке с безумной частотой: по 10–20 тыс. в день. В отличие от них, двойные разрывы возникают с частотой 10–20 штук в день. Это подчеркивает важность сигнализации присутствия неисправленных однонитевых разрывов ДНК для репарации системы.

В ответ на однонитевые разрывы АТМ сама себя активирует и передает сигнал о повреждении. Это дает паузу в репликации ДНК, и у клетки будет больше времени для репарации.

Если своевременной репарации не произошло, то образуется двойной разрыв ДНК, что гораздо страшнее, так как повышается риск заболевания раком и другими болезнями.

В частности, мутация в гене АТМ связана с генетическим заболеванием атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) — это редкая передающаяся по наследству болезнь, которая проявляется в основном у детей: у них может наблюдаться иммунодефицит, нейродегенерация, предрасположенность к раку, и умирают они в возрасте 14–15 лет. Кроме того, у таких детей могут быть задержки в развитии. Заболеваемость этим синдромом разная: в США он проявляется чуть чаще, чем в Европе.

В целом, по статистике, наблюдается примерно один зарегистрированный случай на 40–100 тыс. рождений, то есть мутация в гене есть у 1% населения. При этом высока вероятность того, что медики диагностируют только небольшой процент заболевания, что и приводит к разнице в цифрах.

«Теперь мы хотим понять механизм того, как происходит активация АТМ в ответ на однонитевые разрывы. Будущая работа должна в конце концов помочь улучшить уровень жизни страдающих от подобных заболеваний пациентов», — резюмировала Светлана Хороненкова.