Изощренность оборонительных редутов нашего организма обходится человечеству не так уж дешево: распространенность разнообразных аутоиммунных заболеваний — от артрита и аллергии до простатита и системной красной волчанки — растет день ото дня. Наверное, наивно было бы ожидать, что столь сложная система будет работать без малейших сбоев: несколько десятков различных типов клеток, больше сотни сигнальных и регулирующих молекул и еще столько же рецепторов, рассеянных по поверхности клеток во всевозможных комбинациях.
и его роль в запуске иммунных реакций.
В пределах МНС (major histocompatibility complex) локализованы гены, контролирующие главные трансплантационные антигены и гены, определяющие интенсивность иммунного ответа на тот или иной конкретный антиген, — так называемые Ir-гены (immune response). Молекулы МНС имеются на поверхности клеток всех высших позвоночных. Впервые они были найдены у мышей и названы антигенами Н2 (histocompatibility-2). У человека они носят название HLA (лейкоцитарных, human leucocyte-associated), так как были первоначально обнаружены на лейкоцитах.
Существует два основных класса молекул МНС, каждый из которых представляет собой набор гликопротеинов клеточной поверхности. Молекулы МНС класса I экспрессируются практически на всех клетках, молекулы класса II — на клетках, участвующих в иммунных ответах (лимфоцитах, макрофагах). Молекулы класса I узнаются цитотоксическими Т-клетками (киллерами), которые должны взаимодействовать с любой клеткой организма, оказавшейся зараженной вирусом, тогда как молекулы класса II узнаются Т-хелперами (Тх), которые взаимодействуют в основном с другими клетками, участвующими в иммунных ответах, такими как В-лимфоциты и макрофаги (антигенпредставляющие клетки).
Согласно клонально-селекционной теории иммунитета, в организме существуют многочисленные группы (клоны) лимфоцитов, генетически запрограммированные реагировать на один или несколько антигенов. Поэтому каждый конкретный антиген оказывает избирательное действие, стимулируя только те лимфоциты, которые имеют сродство к его поверхностным детерминантам.
При первой встрече с антигеном (т.н. первичный ответ) лимфоциты стимулируются и подвергаются трансформации в бластные формы, которые способны к пролиферации и дифференцировке в иммуноциты. В результате пролиферации увеличивается число лимфоцитов соответствующего клона, «узнавших» антиген. Дифференцировка приводит к появлению двух типов клеток — эффекторных и клеток памяти. Эффекторные клетки непосредственно участвуют в ликвидации или обезвреживании чужеродного материала. К эффекторным клеткам относятся активированные лимфоциты и плазматические клетки. Клетки памяти — это лимфоциты, возвращающиеся в неактивное состояние, но несущие информацию (память) о встрече с конкретным антигеном. При повторном введении данного антигена они способны обеспечивать быстрый иммунный ответ большей интенсивности (т.н. вторичный ответ) вследствие усиленной пролиферации лимфоцитов и образования иммуноцитов.
В зависимости от механизма уничтожения антигена различают клеточный иммунитет и гуморальный иммунитет.
При клеточном иммунитете эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты, или лимфоциты-киллеры (убийцы). Они непосредственно участвуют в уничтожении чужеродных клеток других органов или патологических собственных (например, опухолевых) клеток и выделяют литические вещества. Такая реакция лежит в основе отторжения чужеродных тканей в условиях трансплантации или при действии на кожу химических (сенсибилизирующих) веществ, вызывающих повышенную чувствительность (т.н. гиперчувствительность замедленного типа) и другие реакции.
При гуморальном иммунитете эффекторными клетками являются плазматические клетки, которые синтезируют и выделяют в кровь антитела.
Настолько важный процесс природа не могла доверить всего лишь одному типу клеток: известно, что макрофаги, дендритные клетки и даже обычные, «не иммунные» фибробласты и эпителиоциты способны «демонстрировать» на своей поверхности чужеродные антигены.
Сразу три исследовательские группы на этой неделе сообщили о том, что в этой роли могут выступать и клетки еще одного типа — базофилы.
И это может быть той самой неуловимой причиной развития аллергических реакций.
составляют 0,5–1% всех лейкоцитов крови (около 50 клеток в 1 мкл). Время присутствия их в кровеносном русле составляет в среднем 12 часов. Крупные гранулы базофилов содержат гепарин и гистамин в виде солеподобных соединений.
Гранулы базофилов содержат гепарин, фактор анафилаксии, гистамин и фактор хемотаксиса. Часто тот или иной аллерген служит стимулом дегрануляции базофилов. Для этого он должен перекрестно «сшить» соседние молекулы IgE, связанные высокоафинными рецепторами для IgE (Fc-эпсилон RI) на плазматической мембране базофила. В результате дегрануляции происходит мгновенное высвобождение всего содержимого гранул.
Секретируемые в результате дегрануляции медиаторы, например гистамин, вызывают патологические проявления аллергии, но, с другой стороны, играют положительную роль в антипаразитарном иммунитете, усиливая воспалительную реакцию. Базофилы, как и тучные клетки, секретируют медиаторы — гистамин, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов, — которые повышают проницаемость сосудов и участвуют в воспалении.
Для активации базофилам необходим иммуноглобулин типа Е (IgE), который синтезируют плазматические клетки. В первый раз при встрече с аллергеном происходит его распознавание и сенсибилизация организма — увеличивается содержание специализированных клеток, синтезирующих тот IgE, который способен адресно связываться именно с этим аллергеном. Вторым концом IgE «заякоривается» на поверхности базофилов, так что при попадании аллергена на слизистые во второй раз базофилы активируются и начинают синтезировать все что умеют. Последствия демонстрации этих возможностей в лучшем случае заканчиваются легким зудом и крапивницей, в худшем — анафилактическим шоком и удушьем.
На этом умения базофилов не ограничиваются — еще они способны поглощать, или, как говорят специалисты, «фагоцитировать», чужеродные частицы. Но ввиду небольшого количества базофилов и относительно низкой эффективности их фагоцитоза по сравнению с профессиональными фагоцитами этому умению не уделяли должного внимания.
Руслан Меджитов из Медицинского института имени Говарда Хьюза и соавторы в публикации в Nature Immunology в некоторой степени восстановили историческую справедливость.
Они показали, что именно базофилы сначала поглощают чужеродные частицы, а потом разрезают их и предъявляют аллергены Т-хелперам 2 типа.
В том, что учебники по иммунологии будут отредактированы уже в ближайшее время, сомневаться не приходится — ведь с той же самой идеей выступили еще два исследовательских коллектива. Дэвид Артис из Университета Пенсильвании и его соавторы детализировали работу MHC II типа у базофилов. А Кэндзи Наканиси из Медицинского колледжа префектуры Хего и его соавторы доказали, что базофилы дополнительно усиливают свой эффект на Т-хелперы, выбрасывая Il-4.
Все эти факты наверняка заинтересуют не только иммунологов, но и фармакологов, ведь это принципиально новый способ борьбы с аллергией. Сейчас большая часть «противоаллергических» препаратов либо подавляет дегрануляцию, то есть высвобождение активных веществ из базофилов и тучных клеток, либо гасит эффекты гистамина и простагландинов в тканях.
Три статьи в Nature Immunology — прекрасное основание сразу для двух новых направлений в борьбе с аллергией.
Во-первых, если найти способ подавить презентирование антигена именно базофилами, но не дендритными клетками, то можно будет предотвратить сенсибилизацию. Во-вторых, можно попробовать повлиять на направление иммунного ответа и вместо Т-хелперов 2 типа задействовать Т-хелперы 1 типа — и тем самым предотвратить активную наработку иммуноглобулинов.
Удастся ли сделать это, станет известно в ближайшем будущем — фармацевтические гиганты даже в условиях кризиса вряд ли упустят возможность совершить революцию на рынке противоаллергических препаратов.
