Сонная болезнь ломает ДНК

Возбудитель сонной болезни прячется от иммунитета благодаря разрывам двойной цепочки ДНК

Возбудители сонной болезни прячутся от иммунной системы, постоянно меняя поверхностную оболочку. Делают они это весьма активно, разрывая свою ДНК для запуска генной конверсии. По иронии, тот же механизм помогает нашим иммунным клеткам синтезировать миллионы вариантов антител.

«Гонка вооружений» между паразитами или инфекционными агентами с одной стороны и иммунной системой с другой заставляет обе стороны проявлять максимум изобретательности. И человеку вместе с остальными млекопитающими здесь действительно есть чем гордиться: естественные барьеры, секреторные антитела слюны и слезы, узкая специализация иммунокомпетентных клеток и, безусловно, гуморальный и клеточный иммунитет, основанный на сверхточном распознавании поверхностных молекул-мишеней чужеродного организма.

Микроскопические «враги» не остаются в долгу. Они усложняют свой жизненный цикл, чтобы как можно шире распространиться по организму хозяина, как, например, малярийный плазмодий. Они поражают сами иммунокомпетентные органы и клетки, как ВИЧ. Они используют клетки первой линии защиты, чтобы как можно быстрей добраться до основной мишени, а могут даже прятаться внутри тех, кто казалось бы, должен их попросту переварить, как возбудители туберкулеза микобактерии. А перечислить всех, кто использует для обмана нашей иммунной системы многочисленные системы ложных сигналов, вообще не представляется возможным.

Но, безусловно, первую строчку в списке ухищрений, на которые идут микробы, занимает изменчивость — способность изменять поверхностные маркеры, по которым происходит адресное узнавание врага, когда он повторно проникает в наш организм. Нина Папавизилиу из Института имени Рокфеллера в Нью-Йорке и ее коллеги сумели объяснить активную перестройку «портрета» Trypanosoma brucei, вызывающей сонную болезнь.

Оказалось, что ее поверхностные гликопротеины меняются благодаря тому же механизму, который обеспечивает многообразие антител в нашем организме, — двухцепочечному разрыву ДНК с последующей конверсией генов.

Безусловно, изменчивость характерна для всех живых организмов и именно ей мы обязаны многообразием форм и яркостью красок, но механизмы этой изменчивости разнообразны и сами по себе. Развитием устойчивости к антибиотикам у синегнойной палочки или появлением нового штамма гриппа мы обязаны «пассивному пути»: разнообразные случайные мутации возникают у всех организмов, особенно при размножении, и если эта мутация оказывается жизнеопределяющей (до неузнаваемости меняет поверхность вируса или вдруг позволяет какому-то ферменту разрушать антибиотик), она закрепляется в будущих поколениях.

Второй вариант изменчивости — «направленный» поиск. Например, перестройка хромосом при образовании половых клеток, которой мы обязаны многочисленными отличиями от родителей.

К последнему методу и прибегают возбудители сонной болезни человека и крупного рогатого скота при проникновении в организм.

Сонная болезнь,

или африканский трипаносомоз – заболевание людей и животных, вызываемое паразитическим простейшим вида Trypanosoma brucei, переносчиком которого является муха цеце. Существуют три морфологически идентичных вида возбудителя: T. brucei brucei – возбудитель заболевания у домашних и диких животных, T. brucei gambiense – возбудитель гамбийской, или западноафриканской сонной болезни людей, и T. brucei rhodesiense – возбудитель родезиансской, или восточноафриканской сонной болезни людей. Эндемично в ряде регионов Африки южнее пустыни Сахара, охватывающих территории 36 стран с населением 60 миллионов человек. Единовременно в настоящее время сонной болезнью инфицированы от 50 до 70 тысяч человек.

Обычно заражение человека возбудителем западноафриканского трипаносомоза происходит недалеко от водоёмов и вдоль берегов рек, в то время как заражение возбудителем восточноафриканского трипаносомза - в саваннах и на местах недавно вырубленных тропических лесов. Человек является основным хозяином для T.b. gambiense, и случайным хозяином для T.b. rhodesiense, зооноза, преимущественно поражающего домашний скот и диких животных. Паразиты морфологически идентичны: плоские, продолговато-веретенообразны по форме, от 12 до 35 мкм в длину и 1,5-3,5 мкм в ширину. Подвижны, для перемещения используют тянущуюся вдоль тела волнистую полупрозрачную мембрану. Из организма инфицированного человека обычно выделяют трипомастигоит.

После укуса мухи цеце начинается инкубационный период, который длится 1-3 недели. На месте укуса иногда формируется трипаносомидный шанкр, в котором паразиты активно размножаются, проникая в ткани, кровь и лимфу, и который исчезает через 5-7 дней. Первыми симптомами являются приступы лихорадки, головные боли и боли в суставах, часто сильно увеличиваются в размерах лимфатические узлы. У некоторых больных формируются большие вздутия шейных и затылочных узлов (признак или симптом Уинтерботтома). Если не начать лечение, болезнь продолжает прогрессировать, вызывая анемию, нарушения в работе сердца, почек, эндокринной системы.

Через 3-6 недель при родезийской форме и через несколько лет при гамбийской трипаносомы проникают сквозь гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему. Начинается вторая неврологическая фаза болезни, на которой главными симптомами становятся спутанность сознания, нарушение координации, сенсорные расстройства. Поначалу у больного проявляются приступы усталости, сменяющиеся маниакальной гиперактивностью, затем нарушается цикл сна и бодрствования, из-за чего болезнь и получила своё название. Нарушения, проявляющиеся на неврологической стадии необратимы. Без должного лечения болезнь завершается комой и смертью.

После укуса мухи-цеце трипаносомы, относящиеся к эукариотам и потому являющиеся паразитами, на некоторое время остаются в небольшом шанкре под кожей. Потом они начинают распространяться по организму, вызывая нарушение функции различных органов и систем, завершающееся проникновением в мозг. А иммунная система не может справиться с паразитами из-за большого разнообразия поверхностных гликопротеинов.

Способность активно менять «портрет» была известна у трипаносом и ранее. Это подтверждает, например, тот факт, что частота изменения поверхностного гликопротеина в 3–4 раза возрастает при проникновении в хозяйский организм. Однако до Папавизилиу и соавторов публикации в Nature никому не удавалось понять механизм этого феномена.

Авторы-коллеги предположили, что молекулярный механизм такой же, как и у наших B-клеток, почти случайно набирающих из нескольких вариантов генов комплекса гистосовместимости «детали» для создания антител. Чтобы проверить гипотезу, ученые искусственно создали двухцепочечные разрывы ДНК в области гена, кодирующего поверхностный гликопротеин.

Это привело к возрастанию изменчивости в 250 раз.

После восстановления целостности нитей последовательность гена гликопротеина была уже совсем другой.

Поможет ли это в поиске лекарств, впрочем, не ясно. В своем опыте Папавизилиу и ее коллеги для разрыва цепочек ДНК использовали дрожжевой фермент эндонуклеазу, которая может отличаться по своим свойствам от катализаторов этого процесса у самой трипаносомы.

Теперь специалисты активно интересуются деталями естественного процесса. В первую очередь сигналами, вызывающими разрыв ДНК при проникновении в хозяйский организм, и ферментами, сначала разрушающими, а потом восстанавливающими целостность цепочки. Такие знания вполне могут пригодиться в борьбе с болезнями. Тем более что тот же механизм может обеспечивать жизнеспособность грибка Candida albicans, который является важной причиной осложнений при СПИДе и других нарушениях иммунитета, а также возбудителей боррелиоза и гонореи.