За миллионы лет эволюции защитные системы нашего организма достигли такой мощи, что могут запросто уничтожить не только любого врага, будь то наноразмерный вирус или макроскопических размеров червь, но и любую клетку собственного тела добрым десятком способов. В арсенале иммунокомпетентных клеток и протеолитические ферменты с реактивными формами кислорода, растворяющие и окисляющие «всё живое», и антитела, адресно и прочно связывающиеся с мишенью, и даже сигнальные молекулы, способные заставить любую клетку совершить «самоубийство».
Возможно, в ходе эволюции появлялись и более изощренные и эффективные способы уничтожения, бесследно исчезнувшие вместе со своими обладателями из-за отсутствия должной системы противодействия.
Пример такой системы, предотвращающей атаку иммунной системы плода на «чужеродные» антигены матери, обнаружили Джозеф Маккьюн и его коллеги в плаценте, становящейся для каждого из нас родным домом на первые 40 недель жизни.
центральные регуляторы иммунного ответа. Основная их функция – контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток, Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток (киллеров).
Различают несколько разных типов регуляторных Т-клеток: естественные Т-регуляторные клетки (T-reg1) и индуцибельные Т-регуляторные клетки (iT-reg). Индуцибельные Т-регуляторные клетки образуются под влиянием различных факторов на переферии, например, в региональных лимфатических узлах.
Феномен супрессии иммунного ответа был известен очень давно и важно было выявить механизмы его, поэтому было предположенно существование специфических клеток Т-супрессоров, однако, в конце 80-х годов доказательства существования этих клеток было большим вопросом. Лишь в конце 90-х и в начале 2000-х годах было показанно существованиt определенных Т-клеток, которые характеризовались фенотипом CD25+FOXP3+ и эффективно подавляли иммунный ответ, как это было изначально показанно на моделях аутоиммунных заболеваний.
Полноценное развитие ребенка, наполовину состоящего из «чужих» генов, в утробе матери – один из самых удивительных феноменов в иммунологии, до сих пор окончательно не изученных.
«Забарьерные», недоступные для иммунной системы органы есть и в мужском организме: это центральная нервная система (головной и спинной мозг), глаза и половые железы, надежно изолированные межклеточным веществом и несколькими «слоями» разного рода «поддерживающих» клеток. Если этот барьер нарушается (например, при воспалении), то молекулы нервной ткани становятся мишенями для никогда не встречавшейся с ними до этого иммунной системы.
То же самое справедливо и для пары мать — плод, с тем лишь отличием, что обе составляющие этой системы могут вести себя активно.
Как материнская иммунная система может разрушать ткани ребенка, так и наоборот: иммунокомпетентные клетки ребенка, как только они появляются, тоже могут «подтачивать» материнский организм. Пример такой несовместимости – резус-конфликт и другие, до конца не изученные ситуации, неизбежно заканчивающиеся выкидышем.
Все вроде бы логично – есть две активные системы и барьер, разделяющий их. Но как тогда объяснить тот факт, что отдельные материнские белки, другие макромолекулы и даже клетки иногда проходят через плаценту. И тем более было непонятно, почему эти «чужаки» не вызывают иммунного ответа у плода.
На первый вопрос ещё предстоит ответить, а вот со вторым хотя бы частично справились авторы публикации в Science, обнаружившие, что
среди прочих через плаценту проникают и материнские Т-регуляторы, заселяющие лимфоузлы ребенка и даже сохраняющиеся после рождения.
Для подавления иммунного ответа Тreg-клетки выделяют цитокины: TGF-beta, IL-10, IFNgamma, IL-35, а также на своей поверхности экспрессируют CTLA-4 рецептор.
Существуют несколько типов-механизмов супрессии: прямой, при непосредственном контакте между клетками и дистантный, осуществляющийся на расстоянии, например через растворимые цитокины. Мишенями действия Тreg клеток являются как Т-эффекторные клетки, так и дендритные клетки, ответственные за презентацию антигена и активацию Т-клеток. При дистантном механизме, цитокины выделяемые Тreg клетками, например трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta) связывается со своими рецепторами на поверхности Т-эффекторных клеток и ингибирует их активацию, тем самым супрессируя иммунный ответ.
Важным механизмом также служит захват IL-2 при помощи CD25 – рецептора к IL-2, и его секвестрация от эффекторных Т-клеток, тем самым препятствуя активации после связывания с комплекса MHC с антигеном, так как известно, что IL-2 является основным аутокринным стимулирующим фактором поддерживающим диффернцировку и клональную экспансию Т-клеток.
Тreg клетки, взаимодействуя с рецептром CD86 на дендритных клетках при помощи CTLA-4 способны ингибировать функцию активации дендритными клетками Т-клеток. При прямом же механизме супрессии, Treg взаимодействуют с эффекторными Т-клетками и гранзим B действует через перфорины, образующие канал, вызывая апоптоз в этих клетках, тем самым элиминируя активные Т-клетки.
Теоретически, этот же самый механизм ребенок может использовать и в своих целях, подавляя развитие чувствительности к собственным и даже пищевым антигенам. Тем самым мать получает ещё один способ передать ребенку «накопленный» за свою жизнь опыт.
Когда речь заходит о способности иммунной системы распознавать большое многообразие чужеродных молекул, имеется в виду «натравливание» всей системы, а не отдельных клеток.
Каждая отдельная клетка, будь то Т-хелпер или Т-киллер, специфичны лишь к одному антигену – это определяется с момента её появления. Но за счет большого количества клеток в организме всегда найдется хоть один лимфоцит, специфичный к данному конкретному антигену. Как только он встречается со своим антигеном, то запускается реакция деления, в результате которой образуются полностью идентичные, а значит и способные распознавать и уничтожать тот же самый антиген клетки.
Само собой, ещё в детстве специфичные к антигенам организма клетки уничтожаются, чтобы не допустить аутоиммунных реакций.
Не исключено, что материнские Т-регуляторы помогают «воспитывать» иммунитет младенца, уничтожая чувствительные к материнским – а значит, и к половине своих антигенов — лимфоциты.
Способны ли клетки ребенка мигрировать через плаценту и как обнаруженный феномен можно использовать в лечении аутоиммунных заболеваний, покажут дальнейшие исследования.
