То обстоятельство, что все живые организмы рано или поздно стареют, уступая дорогу молодым, можно объяснять хоть волей создателя. Хотя такое объяснение вряд ли устроит ученых-эволюционистов, проблема возрастных изменений пока остаётся одной из неразрешенных загадок природы.
В отличие от других глобальных проектов по восстановлению картины эволюции, геронтологическая составляющая интересна не только ученым, но и всему остальному человечеству. Если уж и не жить вечно, то, по крайней мере, не страдать от возрастных заболеваний никто не откажется.
Стюарт Ким и его коллеги из Университетов Стэнфорда и Колорадо доказали новый эволюционный механизм старения, справедливый, по крайней мере, для круглых червей С.elegans.
Ученые нашли «врожденную» генетическую программу, по которой происходит развитие и взросление сантиметровых червячков.
Подобная гипотеза не нова, однако до сих пор обосновать её полноценно не удавалось. Кроме того, она «проигрывает» с точки зрения естественного отбора: ведь организмы начинают интенсивно стареть уже после того, как оставят многочисленное потомство. Так что половой отбор в этом точно не участвует.
Вторая, более популярная теория – постепенное накопление мутаций и повреждений ДНК и белков от токсинов, радиации, да и просто от случайных неточностей копирования при делении. Заболевания и стресс, согласно ей, тоже не проходят бесследно, подводя организм к «точке невосстановления», когда ресурсов тела уже не хватает для компенсации. Слабое место этой гипотезы – широкие вариации продолжительности жизни у разных видов, даже в пределах одной и той же группы. А ведь за стресс и окисление отвечают одни и те же ферменты – что у мышей, что у слонов.
Ким и соавторы опубликованной в Cell работы решили выяснить этот механизм на более чем тысяче генов С.elegans. Небольшие полупрозрачные червячки, чья продолжительность жизни в среднем не превышает двух недель, давно стали излюбленной моделью генетиков из-за простоты не только самого генома, но и методов его регуляции.
Как выяснили Синтия Кеньон и Джули Пинкстон-Госсе из Центра биологии старения имени Хилблома при Университете Калифорнии в Сан-Франциско, у Caenorhabditis elegans процессы, замедляющие старение и защищающие организм от развития опухоли, запускает один и тот же механизм.
Несмотря на то, что с этим видом червей, ввиду простого генома и удобства разведения, длительное время работали зоологи и генетики, пристальное внимание геронтологов он привлек к себе лишь в 1993 году. Тогда Кеньон, изменив всего один ген – daf 2, смогла удвоить время жизни «экспериментального животного». Как выяснилось позже, это были не уникальные способности червя, подобные возможности выявились и у лабораторных мышей.
Ген daf-2 кодирует рецептор, воспринимающий инсулин, а также инсулин-подобный белок, вместе отвечающие за рост организма, а следовательно, и за взросление. Но работа daf-2 оказалась сопряжена с функционированием другого гена – daf-16, обладающего уже куда более широким спектром действия.
Белок daf-16 – один из так называемых транскрипционных факторов, способных влиять на считывание кода ДНК в процессе синтеза белков. Среди протеинов, образование которых контролирует daf-16, оказался и daf-2, способный удвоить жизнь C. Elegans.
На сегодняшний день в группу регулируемых daf-16 генов входят уже 734 гена. Определить их влияние на опухолевый рост и продолжительность жизни исследователи и решили в последней работе.
В результате, из этой большой группы осталось 29 генов, способных влиять на развитие опухоли. Причем если одна их часть подавляла рост опухоли, запуская программируемую гибель клетки, то вторая, наоборот, – стимулировала рост опухолевых клеток в теле червя. Среди них были обнаружены аналоги генов, способствующих и подавляющих возникновение рака. У части экспериментальных животных-долгожителей не было обнаружено ни одной спонтанной опухоли.
Около половины этих генов также влияют на процессы старения. Это укладывается в теорию Кеньон о совместной работе daf-2 и daf-16, одновременно обеспечивающих увеличение продолжительности жизни и защищающих от опухоли. Часть генов, стимулирующих рост опухоли, также приводит к быстрому старению, и наоборот.
Поскольку гомологи этих генов есть и у людей, исследователи не оставляют надежды найти результатам своей работы практическое применение и дать нам долгую жизнь без рака.
Генетическая составляющая этих процессов до работы Кима ограничивалась подробным изучением каскадом инсулиноподобного фактора роста, определяющего одновременно и развитие, и обмен веществ.
Как выяснили стэнфордские генетики, это одна из составляющих среди сотен генов, регулируемых транскрипционными факторами elt-3, elt-5 и elt-6.
Важно, что работа elt-3 после полового созревания практически не сказывается на популяции червей в целом: большая часть из них не доживают до старости, становясь жертвой хищников (конкуренции за ресурсы в природе эти черви практически не испытывают).
Всё это укладывается в теорию накопления мутаций – одну из составляющих современного прочтения эволюции. Согласно ей, старение – побочный продукт эволюции, гены которого «накапливаются» в популяции равномерно с другими, ведь они никак не сказываются на жизнеспособности и плодовитости.
эволюционно-генетическая теория возникновения старения, предложена Питером Медаваром в 1952 году. Эта теория рассматривает старение как побочный продукт естественного отбора (также как, например, эволюционное объяснение развития слепоты у пещерных и подземных животных).
Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, возрастая от нулевой в момент рождения, и достигая пика у молодых взрослых организмов (сразу после достижения половой зрелости), после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти от внешних (хищники, болезни, несчастные случаи) и внутренних (старение) причин. При этом в природных условиях организмы очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, то есть смертность почти исключительно зависит от внешних причин, на которые старение не имеет никакого влияния. Против вредных мутаций в аллелях, которые проявляются в молодом возрасте, таким образом действует очень сильное эволюционное давление, так как они имеют сильное влияние на вероятность размножения. С другой стороны, вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.
Мутации могут оказывать влияние на успех организма как непосредственно, так и косвенно. Например, гипотетическая мутация, увеличивающая риск переломов в связи со снижением фиксации кальция, является в меньшей степени вредной, чем мутация, которая поражает яйца в матке. С точки зрения эволюции неважно, почему снижается способность организма к размножению. Важно, что индивидуумы, которые несут вредную мутацию, имеют меньше возможностей для размножения, если вредный эффект этой мутации проявляется раньше в жизни.
Например, люди, болеющие прогерией (генетическая болезнь с симптомами преждевременного старения) живут всего лишь 15-20 лет, и практически не могут передать свои мутантные гены следующему поколению (считая мутацию доминантной). В таких условиях прогерия возникает только вследствие новых мутаций, а не от генов родителей. В отличие от них люди с другой генетической болезнью, болезнью Альцгеймера, которая проявляется поздно, успевают оставить потомство до её проявления. Таким образом, болезнь передаётся новым поколениям и является случайной. Другими словами, теория накопления мутаций предусматривает увеличение с возрастом частоты генетических мутаций, которые остаются в генофонде.
Но и эксперименты на червях обнадеживают: ведь, согласно им, старение – это в первую очередь генетически предопределенная «судьба» и лишь во вторую – последствия образа жизни. А следовательно, и влиять на этот процесс можно не только ежедневной зарядкой, витаминами и разного рода воздержанием, но и однократной генной терапией, что не может не радовать желающих продлить свои дни на этом свете.
