Чрезмерная активность и усердие нередко могут навредить общему делу. Это справедливо не только для человеческого общества, но и для отдельных клеток. Так, стремление иммунной системы избавиться от всех чужеродных агентов зачастую заканчивается весьма плачевными последствиями: от аллергических и аутоиммунных реакций до отторжения трансплантируемых органов и геморрагической лихорадки.
Именно последняя зачастую становится причиной смерти при заражении вирусом Денге, который Центр по контролю и предотвращению инфекционных заболеваний США, например, считает «самым опасным заболеванием, передающимся через укусы насекомых».
Тайваньские учёные, работа которых принята к публикации в Nature, нашли слабое место в каскаде реакций, вызывающих геморрагическую лихорадку при заражении вирусом Денге.
Блокирование собственного белка организма позволило спасти жизнь зараженным мышам.
(лихорадка денге, костоломная лихорадка, суставная лихорадка, лихорадка жирафов, пятидневная лихорадка, семидневная лихорадка, финиковая болезнь) – острая вирусная болезнь, протекающая с лихорадкой, интоксикацией, миалгией и артралгией, экзантемой, лимфаденопатией, лейкопенией. Некоторые варианты денге протекают с геморрагическим синдромом. Относится к трансмиссивным зоонозам.
Возбудители денге относятся к вирусам семейства Togaviridae рода Flavivirus (арбовирусы антигенной группы В). Содержат РНК, имеют двухслойную липидную оболочку из фосфолипидов и холестерола, размеры вириона 40-45 нм в диаметре. Инактивируется при обработке протеолитическими ферментами и при прогревании выше 60°С, под влиянием ультрафиолетового облучения. Известно 4 типа вируса денге, различных в антигенном отношении. Вирусы денге имеют антигенное родство с вирусами желтой лихорадки, японского и западно-нильского энцефалитов. Размножается на культурах тканей и клетках почек обезьян, хомяков, KB и др. В сыворотке крови больных вирус сохраняется при комнатной температуре до 2 месяцев, а высушенный – до 5 лет.
За последние 10-15 лет наблюдается значительное повышение заболеваемости в различных регионах. Сообщалось о значительных вспышках денге в Китайской Народной Республике, Вьетнаме, Индонезии, Таиланде и на Кубе. Во время вспышки на Кубе в 1981 г. лихорадка денге наблюдалась почти у 350 000 человек, около 10 000 из них болели более тяжелой геморрагической формой, умерло 158 больных (смертность 1,6%). В Китайской Народной Республике во время эпидемии 1980 г. заболело 437 468 человек (умерло 54). Во время эпидемической вспышки 1985-1986 годов заболело 113 589 человек (умерло 289). Причины подъема заболеваемости остаются неясными, несмотря на большой интерес к проблеме лихорадки денге (за период 1983-1988 годов в периодической печати было опубликовано 777 работ, кроме того, проблема денге рассматривалась в 136 книгах).
Источником инфекции служат больной человек, обезьяны и, возможно, летучие мыши.
Aedes aegypti – переносчик возбудителей лихорадки Денге.
Передача инфекции у человека осуществляется комарами Aedes aegypti, у обезьян - A. albopictus. Комар A. aegypti становится заразным через 8-12 дней после питания кровью больного человека. Комар остается инфицированным до 3 месяцев и более. Вирус способен развиваться в теле комара лишь при температуре воздуха не ниже 22°С. В связи с этим денге распространена в тропических и субтропических районах (от 42° северной до 40° южной широты). Денге встречается в странах Южной и Юго-Восточной Азии, Океании, Африки, бассейна Карибского моря. Заболевают преимущественно дети, а также вновь прибывшие в эндемичный район лица.
Столь высокая летальность объясняется геморрагической лихорадкой – серьезным осложнением, вынесенным даже в отдельную форму лихорадки Денге. У таких больных происходит выброс гигантского количества провоспалительных цитокинов – специальных регуляторных молекул, синтезируемых клетками иммунной системы. Этот «цитокиновый шторм», как его называют специалисты, приводит к развитию чудовищной гиперреакции – активируются неспецифические механизмы защиты, заканчивающиеся сначала повреждением мелких сосудов, а затем и развитием многочисленных кровоизлияний – как подкожных, так и во внутренних органах.
Выходящая из «продырявленных» сосудов плазма приводит к «загустению» крови, падению давления и развитию шока, от которого даже при своевременной помощи так и не оправляются около 5% детей, наиболее часто поражаемых вирусом. И убивает детей не вирус, а естественная система защиты от него.
Учёные выяснили, что пусковым элементом становится молекула CLEC5A на иммунных клетках, «рекрутируемая» вирусом.
Вирус проникает в организм через кожу при укусе человека зараженным комаром. На месте ворот инфекции через 3-5 дней возникает ограниченное воспаление, где происходит размножение и накопление вируса. В последние 12 часов инкубационного периода отмечается проникновение вируса в кровь. Вирусемия продолжается до 3-5-го дня лихорадочного периода. Денге может протекать в классической и геморрагической формах. Строгой зависимости между типом вируса и клинической картиной не отмечается. От больных так называемой филиппинской геморрагической лихорадкой выделялись вирусы денге 2, 3 и 4 типов, при сингапурской геморрагической лихорадке - все 4 типа, при оценке этиологии таиландской геморрагической лихорадки одно время писали о новых типах вируса денге (5 и 6). В дальнейшем наличие этих типов вируса не было подтверждено.
В настоящее время установлено, что геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге могут вызывать все четыре серотипа вируса денге. В патогенезе заболевания особо важную роль играет внедрение в организм человека вирусов серотипов 1, 3 или 4, за которым через несколько лет следует и серотип 2. В развитии геморрагической лихорадки денге особое значение имеют иммунологические факторы. Усиленный рост вируса денге серотипа 2 происходит в мононуклеарных фагоцитах, полученных из периферической крови иммунизированных доноров или в клетках неиммунизированных доноров в присутствии субнейтрализующих концентраций вируса денге или перекрестных гетеротипичных антител к флавовирусам. Комплексы вирус-антитело присоединяются, а затем внедряются в мононуклеарные моноциты с помощью Fc-рецепторов. Активная репликация вируса в этих клетках может приводить к серии вторичных реакций (активация комплемента, системы кинина и др.) и к развитию тромбогеморрагического синдрома. Таким образом, геморрагические формы возникают в результате повторного инфицирования местных жителей или при первичном инфицировании новорожденных, получивших антитела от матери. Интервал между первичным (сенсибилизирующим) и повторным (разрешающим) заражением может колебаться от 3 месяцев до 5 лет. При первичной инфекции любым типом вируса возникает классическая форма денге. Вновь пребывающие в эндемический очаг заболевают только классической формой денге.
Геморрагическая форма развивается лишь у местных жителей. При этой форме поражаются преимущественно мелкие сосуды, где выявляются набухание эндотелия, периваскулярный отек и инфильтрация мононуклеарами. Повышение проницаемости сосудов приводит к нарушению объема плазмы, аноксии тканей, метаболическому ацидозу. С поражением сосудов и нарушением агрегатного состояния крови связано развитие распространенных геморрагических явлений. В более тяжелых случаях возникают множественные кровоизлияния в эндо- и перикарде, плевре, брюшине, слизистой оболочке желудка и кишечника, в головном мозге.
Вирус денге оказывает также токсическое действие, с которым связаны дегенеративные изменения в печени, почках, миокарде. После перенесенного заболевания иммунитет длится около 2 лет, однако он типоспецифичен, возможны повторные заболевания в тот же сезон (через 2-3 месяца) за счет заражения другим типом.
Введение таких антител мышам, больным лихорадкой Денге, позволило спасти почти всех «участников» эксперимента.
Более того, как отмечают ученые, это воздействие не сказалось на противовирусном иммунитете, что позволило некоторым особям даже полностью избавиться от вируса.
Авторы работы рассчитывают, что предлагаемый ими метод окажется эффективен не только в лечении больных лихорадкой Денге, причем на любой стадии, но и в ряде других вирусных заболеваний, характеризующихся чрезмерной воспалительной реакцией.
Малазийские власти планируют бороться с лихорадкой Денге с помощью стерилизации комаров, переносящих вирус. Институт медицинских исследований Куала-Лумпур сообщил, что он готов выпустить миллионы самцов, генетически модифицированных, но не до полной стерильности, а для продукции потомства, умирающего на личиночной стадии.
Подобный выброс приведет к вытеснению нормальных особей и серьезно подорвет популяцию кровососущих насекомых. Потомки модифицированных самцов могут жить в условиях лаборатории, но только если в среду добавляют антибиотик тетрациклин, нивелирующий эффект вставленного генетического вектора.
Сейчас власти встретили сопротивление со стороны экологов и защитников окружающей среды, опасающихся, что выпуск генетически модифицированных комаров может сказаться на популяциях других организмов, а следовательно – и на всем биоценозе.
Хотя эффективность этого метода уже продемонстрирована в Центральной Америке на примере паразитического винтового червя и средиземноморской плодовой мушки из Калифорнии. Но в отличие от генной модификации, необходимой для комаров, там была возможность использовать радиацию.
Однако изменения климата могут привести к миграции в наши края основных переносчиков вирусов – кровососущих насекомых.
Из них за Денге «отвечает» комар Aedes aegypti, нуждающийся в паре с вирусом в постоянной температуре не ниже 22 градусов. Уже описано появление «городской формы» этого комара, переносящего все четыре известных серотипа лихорадки Денге.
Остается надеяться, что клиническая апробация данного метода, равно как и разработка новых опередят «наступление тропиков» на Россию.
