Число 3 всегда имело особый смысл во многих культурах и религиях, у него особая роль и во многих биологических системах. Однако до недавнего времени исключение составляла классификация клеточной гибели, включающая только два элемента — некроз и апоптоз. Похоже, американским учёным удалось исправить это недоразумение. Они открыли третий тип гибели клеток — энтоз, совершенно не похожий на предыдущие.
В многоклеточных организмах пролиферация (деление) и гибель клеток — тщательно сбалансированные и точно регулируемые процессы. Их дисбаланс приводит к тяжелейшим неизлечимым заболеваниям, основу которых, безусловно, составляют опухолевые. Если классические представления о делении соматических клеток не претерпевали серьезных изменений за последние пятьдесят лет, то теория клеточной гибели — новое и интересующее ученых направление клеточной биологии.
(от греческого «омертвение») — омертвение в живом организме отдельных органов или их частей, тканей или клеток.
В зависимости от причин, вызвавших некроз, различают травматический (отморожение, ожог), нейротрофический (омертвение при нервной форме проказы, сирингомиелии), циркуляторный, или ишемический (инфаркт, гангрена), токсический (казеозный Н. при туберкулёзе, сифилисе), аллергический (фибриноидное омертвение при аллергических заболеваниях).
При некрозе возникают характерные изменения клетки и межклеточного вещества. Ядро и цитоплазма подвергаются сморщиванию (пикноз, коагуляция), распадаются на глыбки (рексис) и растворяются (лизис), что связано с активацией лизосомных гидролитических ферментов (рибо- и дезоксирибонуклеаз, кислой фосфатазы и др.) в результате повышения проницаемости клеточных мембран, изменения осмотического равновесия и концентрации водородных ионов (ацидоз клетки).
В структурах соединительной ткани обычно развиваются фибриноидные изменения, в нервных волокнах — фрагментация и глыбчатый распад. Клинико-морфологического проявления и последствия зависят от его локализации и распространённости, механизмов и условий возникновения. Может возникнуть сухой, или коагуляционный, (восковидный некроз мышц при инфекциях), влажный, или колликвационный, некроз (очаг размягчения головного мозга при инсульте), гангрена или пролежни.
Некротизированная ткань отторгается, подвергается аутолитическому или гнойному расплавлению или прорастает соединительной тканью, инкапсулируется и петрифицируется.
Значение некроза для организма определяется, прежде всего, выпадением функции в связи с гибелью структурных элементов ткани или органа и интоксикацией, обусловленной наличием, как очага омертвения, так и реактивного воспаления.
В. В. Серов. «Культинфо»
Некроз — «классическая» картина гибели, когда клетка погибает под действием внешних химических, механических, термических и прочих факторов. При этом сначала активируются внутренние процессы в попытке сохранить целостность генетического материала, но если фактор агрессии всё-таки преобладает, то об активном участии самой клетки говорить не приходится.
С апоптозом всё гораздо сложней и, как следствие, интересней: клеточная смерть запускается клетками иммунной системы через рецепторные взаимодействия, но идёт по заранее предопределённому пути, вне зависимости от внешних факторов.
Ученые из Гарварда претендуют на открытие новой формы клеточной гибели, по своему биологическому смыслу схожей с апоптозом, но имеющей принципиально другой механизм.
Гарвардские специалисты кафедр патологии и клеточной биологии изучали поведение эпителиальных клеток в организме. Они заметили, что ключевой фактор выживаемости для эпителиальных клеток — прикрепление. Работающие с культурами клеток биологи уже давно выделяют два типа клеток: требующие прикрепления к субстрату для дальнейшего развития — опорнозависимые культуры и не требующие — суспензионные.
Для эпителиев в этом есть биологический смысл — в организме эти клетки развиваются в тесном контакте с определенными белками базальной мембраны и друг с другом. Десять лет назад было показано, что открепление в некоторых случаях приводит к развитию картины клеточной гибели, аналогичной апоптотической. В случае опухоли организм таким образом защищает себя от метастазов — отрывающиеся от базальной мембраны раковые клетки умирают сами по себе, без каких-либо вмешательств со стороны иммунной системы.
(от греческого «опадание листьев») — явление программируемой клеточной смерти, сопровождаемой набором характерных цитологических признаков (маркёров апоптоза) и молекулярных процессов.
Апоптоз — форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Несмотря на то, что обычно более принципиальным является аспект программированности и активный характер гибели, чем сопутствующие ей морфологические изменения, чаще используется термин «апоптоз», вероятно, из-за его краткости.
Термин введён 1972 году Керром с соавторами для обозначения формы гибели клеток, прототипом которой является гибель тимоцитов под действием глюкокортикоидов. Эта форма клеточной смерти была отождествлена с ранее описанной программированной гибелью клеток: разница в обозначениях отражает способы идентификации гибели — морфологический в первом и биохимический во втором случае. Несмотря на критику, это отождествление, допускающее использование двух терминов как равнозначных, сохраняется до настоящего времени.
С 1990-х годов апоптоз активно изучается, поскольку выяснилось, что нарушения апоптоза приводят к различным болезням. Так, недостаток апоптоза приводит к раку и другим опухолям; избыток апоптоза приводит к потере клеток, например при нейродегенеративных процессах.
Апоптоз наступает, в частности, если клетка заражена вирусом или слишком сильно повреждена агрессивными химическими агентами или ионизирующим излучением (например, рентгеновскими лучами). Решение об апоптозе клетки может принять она сама, соседние клетки или имунные клетки. Если клетка не в состоянии произвести апоптоз из-за мутации или заражения вирусом, она может начать делиться бесконтрольно, что приводит к опухоли. Так, человеческий папилломавирус использует свой ген Е6, чтобы разрушить белок p53, критически важный для апоптоза. В результате этот вирус приводит к развитию рака шейки матки, то есть является онковирусом.
В дальнейшем, встретив клетку с чужеродным белком, Т-клетки и B-клетки подают ей сигнал на совершение апоптоза.
Апоптоз играет важную роль в поддержании гомеостаза. Ежедневно у здорового человека возникает от 50 до 70 миллиардов новых клеток, и такое же количество их гибнет, в основном за счёт апоптоза. За год обновляется столько клеток, что их общий вес равен весу тела.
В отличие от некроза, при котором клетка раздувается и лопается, выбрасывая своё содержимое (потенциально вредное) в межклеточное пространство, при апоптозе клетка сжимается и часто делится на части. В результате остатки клетки могут быть поглощены (путём фагоцитоза) соседними клетками или макрофагами.
Апоптоз играет важную роль в развитии эмбрионов и морфогенезе животных и растений. Так, например, разделение пальцев у эмбриона требует, чтобы клетки, находящиеся между пальцами, погибли.
Современная химиотерапия опухолей часто базируется на усилении апоптоза в раковых клетках исходя из того что они более чувствительны к нему, нежели обычные не-раковые клетки. К сожалению, на продвинутых стадиях опухолевого процесса апоптоз в раковых клетках как правило подавлен. Некоторые интерфероны усиливают экспрессию гена p53, помогая апоптозу. В результате эти интерфероны помогают борьбе с раком. Новое лекарство от рака лёгких гефитиниб ингибирует белок -рецепторную протеинкиназу EGFR-тирозинкиназа (EGFR tyrosine kinase), который производится в раковых клетках лёгких и запускает каскад реакций, блокирующих апоптоз. В результате гефитиниб используется для лечения рака лёгких с минимумом побочных эффектов. Лилинг Янг (Liling Yang) и др. обнаружили, что в одном из типов раковых клеток лёгких, NCI-H460, апоптоз блокируется избыточным выделением вещества, которое назвали X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP). Этот ингибитор, связываясь с каспазой-9, подавляет действие цитохрома c. Янг и её соавторы синтезировали пептид SmacN7, уничтожающий IAP-ы, благодаря чему апоптоз снова начал действовать, и раковые опухоли у мышей стали уменьшаться.
Wikipedia
В своей работе, опубликованной в Cell, Майкл Оверхольцер и коллеги описали новый, неапоптотический процесс гибели. Они назвали его энтозом (entosis).
Он запускается откреплением от матрикса с дальнейшей инвазией (проникновением) одной живой клетки в другую. Попавшая внутрь клетка просто заживо «переваривается» своей соседкой. Подобный «каннибализм» авторы и назвали энтоз.
Открытие стало возможным только благодаря высокому уровню современной техники, позволяющей не только прижизненно изучать микроскопические процессы, но и выявлять роль различных белков в этом.
Программированная гибель является результатом реализации генетической программы или ответом на внешние силы и требует затрат энергии и синтеза макромолекул de novo. Главное отличие некроза от апоптоза, в том, что некроз — это смерть клетки вследствие её повреждения (химического, термического, рентгеновского излучения и т. д.). Апоптоз — это запрограммированная клеточная гибель, которая происходит вследствие работы многих ферментов, как самой клетки, так, возможно, и других клеток-соседей.
Во время некроза клетка вакуолизируется (изменяется строение наружной плазматической мембраны, по градиенту концентрации вода поступает внутрь клетки, все органеллы начинают набухать) лизосомы переваривают все содержимое клетки, клетка лопается. Её содержимое поглощают фагоциты, следовательно, что вызывает опухоль.
Характерными признаками апоптоза, позволяющими отличить его от некроза, являются: переход фосфатидилсерина из внутреннего монослоя цитоплазматической мембраны в наружный монослой, выход цитохрома С из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму, активация цистеиновых протеиназ (каспаз), образование активных форм кислорода, сморщивание (blebbing) цитоплазматической мембраны, уменьшение объёма клетки, разрывы нитей ядерной ДНК в межнуклеосомальных участках, конденсация хроматина по периферии ядра, последующий распад ядра на части, фрагментация клеток на везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца. Апоптотические тела захватываются соседними клетками, могут и фагоцитами, как в случае некроза. Опухоли не возникает. Некроз характерен для группы клеток, апоптоз для одной.
Гарвардские биологи не только показали отсутствие активации ответственных за апоптоз белков, но и активную роль открепленной клетки в этом процессе. Она сама идёт «на съедение».
В конце пока не полностью расшифрованного каскада реакций, запускающегося откреплением от базальной мембраны, обречённая на гибель клетка начинает производить белки — факторы межклеточной адгезии и даже актин и миозин, позволяющие активно перемещаться в пространстве. Затем, ещё будучи живой, она самостоятельно проникает внутрь другой клетки той же линии. Эта клетка-хищник с виду ничем не отличается от жертвы, никаких свойств и функций фагоцитов иммунной системы у неё не видно.
Но завершение процесса, конечно, мало чем отличается от фагоцитоза: образующаяся цитоплазматическая вакуоль соединяется с лизосомами, несущими пищеварительные ферменты, которые заживо переваривают самоубийцу.
Ученые даже обнаружили сходство энтоза с фазой цикла внутриклеточных паразитов — токсоплазм, также использующих для проникновения рецепторы адгезии и актин-миозиновые комплексы.
Хотя более точные молекулярные реакции, обеспечивающие этот процесс, ещё предстоит установить, сомневаться в принципиальном отличии открытого механизма от апоптоза и тем более некроза, похоже, не приходится. Примерно так же около 30 лет назад открытие апоптоза «объединило» клеточных и молекулярных биологов, онкологов и иммунологов в попытках победить опухоль.
Пока они так и не привели к универсальному решению. Быть может, на этот раз ученые окажутся более удачливыми.
