Путь лекарства от лаборатории до аптеки занимает от 10 до 14 лет, и этот путь проходит до конца лишь одно из 10 тысяч веществ-кандидатов. То есть из 10 тысяч химических соединений, которые потенциально могут быть лекарством, в среднем одна тысяча отбирается для доклинических исследований на животных, из них всего десять доходят до клинических исследований, из них в качестве нового лекарственного препарата регистрируется одно. По таким арифметическим законам работают все фармкомпании.
Как сделать лекарство
направленное конструирование новых лекарственных препаратов. Основные понятия, используемые в драг-дизайне, — это мишень и лекарство. Мишень — макромолекулярная биологическая молекула, предположительно, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Виды мишеней: рецепторы, ферменты, гормоны, ионные каналы, ДНК. На эту мишень создается (или подбирается из существующих) определенное химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее с ней. Это приводит к положительному терапевтическому эффекту. Наиболее часто в качестве мишеней используют клеточные рецепторы и ферменты. В качестве стартового набора лигандов (веществ, связывающихся с рецептором) обычно используют комбинаторные библиотеки соединений.
Правильный «ключ» химически реагирует с активным центром мишени.
Вещества, наилучшим образом взаимодействующие с мишенью, отправляют для тестирования на животных. Задача доклинических исследований — оценить биологическое действие вещества, его токсичность, побочные эффекты. На стадии клинических исследований лекарства испытывают на людях. Эта стадия, в свою очередь, состоит из трех фаз.
Риски и проблемы
Фармкомпании тратят на разработку нового лекарства в среднем около 2 млрд долларов. Конечно, затраты многократно окупаются прибылью, если продукт поступает на рынок. Если нет, фармкомпании несут потери, которые особенно велики, если лекарство не смогло пройти конечную — доказательную — стадию клинических исследований. Как правило, на нее расходуется две трети всех затрат.
И это одна из причин того, что в последнее время число новых лекарственных препаратов в мире упорно снижается. По данным FDA, за 10 лет оно упало в два раза.
Органы здравоохранения регистрируют теперь всего несколько фармпрепаратов в год. Разрабатывать лекарства сейчас слишком трудоемко, и при этом вполне возможно провалить клинические исследования, потому что препарат окажется недостаточно эффективен по сравнению со стандартом лечения. Число таких провалов на второй и третьей фазе клинических исследований увеличилось вдвое. Большая фарма в кризисе, она ищет способы повысить эффективность продвижения лекарства из лаборатории на рынок. И в этом поиске обратилась к использованию математического моделирования. Так появилась новая область науки — фармакометрика. В современной фарминдустрии математические модели применяются на всех этапах создания и разработки лекарства.
Математика приходит на помощь
Химическое соединение, чтобы быть похожим на лекарство, должно иметь:
1) менее пяти атомов-доноров водородной связи;
2) молекулярный вес менее 0,5 кДа;
3) липофильность (log P — коэффициент распределения вещества на границе раздела вода-октанол) менее 5;
4) суммарно не более 10 атомов азота и кислорода (грубая оценка количества акцепторов водородной связи).
Модели, описывающие поведение вещества в живом организме на основе данных о протекающих в нем процессах, помогают спланировать доклинические исследования, придумать оптимальный дизайн, с тем чтобы уменьшить число подопытных мышей и крыс (вот только отменить тестирование на животных все-таки не могут!). «Еще один момент, который надо отметить, — добавляет Кирилл Песков, — это использование математических моделей для сложных с точки зрения фармакологии случаев (например, офтальмологические или ингаляционные препараты). Дело в том, что даже при большом количестве подопытных животных для таких систем очень сложно четко охарактеризовать поведение будущих лекарств, так как зачастую практически невозможно точно экспериментально измерить их концентрацию в различных тканях».
Но математическое моделирование сегодня добралось и до клинических исследований. О том, как это происходит, эксперты Novartis Кирилл Песков и Юрий Косинский рассказали на школе в Пущино. С каждой следующей стадией разработки лекарства объем получаемой информации растет, и человек уже не в состоянии переварить эту информацию. Это стало ясно уже лет десять назад, и еще в 2003 году американский FDA дал рекомендации фармкомпаниям использовать математическое моделирование для анализа данных и для дизайна новых клинических испытаний. Так появилось Model-Based Drug Development.
Только доза делает яд лекарством
Один из основных шагов в создании фармпрепарата — найти правильную дозу, подчеркивает эксперт. Как говорил один из столпов фармакологии Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм, более известный как Парацельс, «все есть яд, и ничто не лишено ядовитости. Одна лишь доза делает яд незаметным». В высокой дозе любое лекарство токсично, увеличивается вероятность побочных действий. Но в низкой дозе оно может не оказать нужного эффекта.
Выход — найти такой диапазон доз, в котором лекарство обладает максимальным эффектом, но еще не является ядом. В фармакологии это называется терапевтическим окном.
Окно может быть широким и узким, и это один из критериев качества фармпрепарата. В любом случае надо попасть в это окно, чтобы соблюсти баланс эффективности и безопасности. И математическое моделирование позволяет сделать это наилучшим образом. Точное попадание в дозы, которые надо протестировать в клинических исследованиях, страхует от ошибки. А ошибка на этой стадии слишком дорого стоит.
Знаменитый алхимик и врач швейцарско-немецкого происхождения. Помимо университетского образования изучал древние тайные учения и народную медицину по всему свету во время своих многочисленных путешествий. Прославился удивительными случаями исцеления больных. Одним из первых стал применять в медицине химические средства. Преподавал медицину в Базельском университете. Часто входил в конфликт с общепризнанными светилами медицины, которые ославляли его как мошенника, шарлатана и самозванца. Изобрел несколько эффективных лекарств, объяснил природу и причины силикоза (профессиональная болезнь горняков). В 1534 году помог остановить вспышку чумы. Создал несколько трактатов по медицине и философии. Последние годы провел в Зальцбурге, где и скончался при загадочных обстоятельствах.
Основной показатель фармакокинетики — изменение концентрации лекарства в плазме крови в зависимости от времени.
«Такая кривая описывается достаточно простыми математическими выражениями, — объясняет Кирилл Песков. — Если лекарство принимается в виде таблеток, то в простейшем случае всего двумя дифференциальными уравнениями». Следующий шаг — найти такие параметры дифференциальных уравнений, при которых мы получим оптимальное соотношение между моделью и экспериментальными данными. Для одного человека это сделать достаточно просто. Но люди разные, и для других эти параметры не подойдут. Обобщить модель для популяции помогают статистические методы, в которых учитываются отклонения двух видов — одно общее, определяющееся точностью и техникой измерений, другое связанное с индивидуальными особенностями людей. Специалисты перебирают индивидуальные характеристики (пол, раса, возраст и пр.), определяют, какие из них влияют на поведение лекарства, и закладывают их в модель. Такая модель уже настроена не на одного человека, а на популяцию.
Наука о химических превращениях лекарства в организме. Изучает биологическую трансформацию молекул лекарственного вещества после введения. Основные фармакокинетические процессы — это всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и выведение.
Случай из практики
Наука о биохимических эффектах и физиологических действиях лекарств на организм человека, на микроорганизмы или паразитов. Изучает механизмы действия лекарств, связь между дозой лекарства и достигнутым действием. Основные понятия — это лиганд (лекарство) и рецептор (точка приложения действия лекарства). L + R = L*R
После долгих дебатов FDA прислушался к математическим выкладкам. Лекарство зарегистрировали без проведения дополнительных испытаний, а следовательно, на несколько лет быстрее.
Моделируем лекарство
За теорией последовала практика — корреспондент вместе с другими участникам школы принял участие в мастер-классе по фармакометрике. Итак, исходные данные:
Лекарство — нестероидный противовоспалительный препарат. Такие лекарства обладают противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, а также используются для лечения аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки. Нестероидные противовоспалительные препараты снимают боль и воспаление благодаря тому, что ингибируют фермент циклооксигеназу (COX-1 и COX-2). Тем самым они снижают количество простагландинов — медиаторов воспаления. Причем селективное лекарство подавляет только один ключевой простагландин (PGE2), что не приводит к побочным эффектам. Лекарство принимают внутрь в форме таблеток, время его полужизни (за которое в крови остается половина) — 3 часа, 90% лекарства выводится из организма почками. Инструмент: программа MONOLIX. Имеется таблица данных для 35 больных системной красной волчанкой и 20 здоровых добровольцев. Фармакокинетическая модель, описывающая концентрацию лекарства в плазме крови, основана на двух процессах: абсорбции (всасывание) и элиминации (выведение). Соответственно, система уравнений включает две константы: ka и ke, вместо последнего показателя часто используют так называемый клиренс — коэффициент выведения. Для одного пациента кривая очень проста — резкое нарастание концентрации, затем плавное снижение. Для группы пациентов кривые не совпадают. Вычисляют ошибки — остаточную ошибку и случайный эффект для индивидуума, подстраивают параметры, включают в модель индивидуальные физиологические показатели, и в результате улучшенная модель правильно описывает поведение лекарства для популяции. На следующем этапе проводят подгонку фармакодинамической модели, описывающей, как лекарство ингибирует синтез простагландина PGE2. Это происходит совершенно по-разному у больных и здоровых. После учета всех параметров и настройки модели для популяции ее можно использовать для моделирования клинических испытаний лекарства. Такая симуляция показывает, какие физиологические показатели наиболее важно учитывать при назначения лекарства. Например, насколько надо изменить дозу вещества для больных с различной массой тела или при нарушении работы почек.
Математические модели не единственный путь драг-дизайна. Российские химики и фармакологи используют другие методы, которые приводят к не менее
впечатляющим результатам, о которых «Газета.Ru» расскажет в одной из будущих публикаций.
Рисунки из презентации Кирилла Пескова
