Цивилизация
Российские биохимики провели масштабное квантово-химическое моделирование белка, который может использоваться в качестве антидота при отравлении фосфорорганическими соединениями (ФОС), что позволило детально изучить механизм его действия. К ФОС относятся токсичные пестициды и некоторые виды химического оружия массового поражения. Исследования поддержаны грантом Российского научного фонда (РНФ). Статья опубликована в журнале Frontiers in Pharmacology.
Несмотря на наличие международных документов, направленных на борьбу с распространением химического оружия, его использовали в военных конфликтах на Ближнем Востоке и действиях невоенного характера в Великобритании. Также известны случаи бытовых отравлений фосфорорганическими пестицидами, которые используются в сельском хозяйстве для борьбы с вредителями и болезнями растений, зерна и древесины, а также с паразитами и сорняками. ФОС очень токсичны: они блокируют работу фермента холинэстеразы в организме человека, который обычно подавляет их активность. При отравлении этими соединениями могут наступить судороги, кома, летальный исход.
Современные исследования, направленные на изучение биологических антидотов, позволили группе ученых из Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН получить новые варианты фермента бутирилхолинэстеразы, которые оказались способны расщеплять фосфорорганические соединения и нейтрализовать их. Чтобы создавать эффективные препараты для защиты от отравлений ФОС, необходимо детальное понимание механизма действия этих ферментов. Это и стало объектом исследования российских ученых.
«Благодаря проведению масштабных расчетов на суперкомпьютере «Ломоносов-2» нам удалось получить полную, буквально с точностью до атома, картину работы этих ферментов», – говорит Александр Злобин, соавтор статьи, студент факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В. Ломоносова.
В эксперименте путем случайного перебора всех возможных комбинаций аминокислот (составляющих фермента) по одной из петель активного центра фермента бутирилхолинэстеразы ученые получили варианты, способные расщепить фосфорорганические соединения. Однако оставалось неизвестным, как именно новые комбинации аминокислот повлияли на 3D-структуру фермента и помогли ему приобрели новые свойства.
Необходимо было рассчитать модели 3D-структур новых вариантов, для чего потребовалось перебрать тысячи возможных вариантов пространственного расположения их петель и отобрать наиболее вероятные. Для решения подобной задачи недостаточно вычислительных мощностей обычного компьютера – для всех этапов работы был задействован суперкомпьютер. Затем для каждой отобранной структуры рассчитали возможные пути прохождения реакции расщепления ФОС. Биохимики детально остановились на наиболее энергетически выгодных вариантах.
Ученые установили, что эффективность новых вариантов фермента связана с появлением в его структуре дополнительного остатка аминокислоты гистидина, у которого подходящее расположение, для того чтобы через цепочку из двух молекул воды ускорить повторную активацию фермента, что и обеспечивает его способность нейтрализовать ФОС. После реактивации фермент готов снова взаимодействовать с фосфорорганическими соединениями и разрушать их.
«Полученные результаты позволят в ближайшем будущем создавать новые, все более эффективные средства защиты и лечения при отравлении фосфорорганическими соединениями», – говорит Иван Смирнов, руководитель исследования, глава лаборатории химии протеолитических ферментов Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.
