Ученые НИУ ВШЭ совместно с коллегами из МГУ имени М.В. Ломоносова и ГКБ №29 имени Н.Э. Баумана выяснили, какие мутации в гене ACVRL1 могут приводить к развитию легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). С помощью компьютерного моделирования исследователи показали, что многие ранее неясные генетические варианты нарушают работу важного белка-рецептора сосудистых клеток. Об этом «Газете.Ru» сообщили в пресс-службе образовательного учреждения.
Легочная артериальная гипертензия — редкое хроническое заболевание, при котором давление в легочных артериях повышается из-за сужения или уплотнения сосудов. Это затрудняет работу сердца и со временем может привести к сердечной недостаточности. Причины болезни разнообразны: она может быть связана с наследственностью, воздействием лекарств, токсинов или другими факторами. У части пациентов заболевание развивается из-за генетических изменений, влияющих на функционирование сосудов.
«У нас были клинические данные о двух пациентах с легочной артериальной гипертензией. Стандартный генетический поиск не выявил причину болезни: у пациентов не нашли уже известных патогенных вариантов. Однако у обоих были мутации в гене ACVRL1 рядом с участком связывания АТФ. Поэтому мы решили изучить, какие изменения в этом гене могут быть связаны с ЛАГ», — рассказала директор Центра биомедицинских исследований и технологий Института искусственного интеллекта и цифровых наук факультета компьютерных наук НИУ ВШЭ Мария Попцова.
Ген ACVRL1 кодирует белок-рецептор ALK1, расположенный на поверхности сосудистых клеток. Для передачи сигналов, необходимых для нормального развития и работы сосудов, белок должен связываться с молекулой АТФ. Если мутация изменяет форму или химические свойства специального участка связывания, процесс может нарушиться. В результате клеточные сигналы передаются неправильно, что способно привести к развитию заболевания.
Чтобы оценить влияние мутаций, исследователи использовали метод молекулярной динамики. Он позволяет проследить на компьютере, как во времени взаимодействуют атомы белка и связанной с ним молекулы АТФ.
Сначала ученые проверили подход на вариантах ACVRL1, уже признанных патогенными или вероятно патогенными. Затем были проанализированы 32 генетических варианта с неопределенным клиническим значением. Выяснилось, что у 20 из них мутации заметно нарушают связывание АТФ с белком. Авторы предложили переклассифицировать такие варианты как вероятно патогенные.
Кроме того, исследователи изучили еще 12 теоретически возможных мутаций, которые пока не встречались у пациентов. Для девяти из них моделирование также указало на высокую вероятность нарушения работы белка.
Авторы подчеркивают, что такие расчеты не заменяют клиническую диагностику и лабораторные исследования, но могут стать важным дополнительным инструментом для врачей и генетиков при поиске причин редких наследственных заболеваний.
Ранее российские ученые создали виртуальную модель иммунитета для поиска новых лекарств.