Цивилизация
Группа российских ученых исследовала существующие биологически активные соединения, в том числе компоненты лекарств, применив методы компьютерного моделирования молекул и химической модификации соединений. Авторы работы полагают, что такие подходы позволят с гораздо меньшими временными и материальными затратами получать вещества с необходимой активностью. Результаты представлены на конференции ChemSci-2019. Исследования поддержаны грантом Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда.
«Компьютерное моделирование позволяет с достаточно высокой точностью предсказывать активность молекул на основе информации об их строении, так как именно структура химического соединения во многом определяет его свойства, –- рассказывает профессор кафедры физической химии и химической экологии Башкирского государственного университета, доктор химических наук Юрий Зимин. –- Этот метод может эффективно применяться в тестировании и создании новых лекарственных препаратов с гораздо меньшими временными и материальными затратами».
Ученые разработали новый подход, чтобы выявить активность различных соединений в живом организме. Он включает несколько составляющих. На первом этапе специалисты классифицируют изученные соединения. Для этого используют данные о структуре молекулы и ее активности и создаются модели, определяющие взаимосвязь между ними (SAR-модели). Затем другие модели строят для количественного предсказания биологической активности и физико-химических свойств интересующих соединений при помощи статистики и машинного обучения (QSAR-модели).
После используют метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказывать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и пространственное расположение атомов в одной молекуле в центре связывания другой (молекулярный докинг). С его помощью ученые определяют наиболее выгодную ориентацию молекулы при взаимодействии с целевыми ферментами. Построенные ранее модели позволили выявить несколько соединений, обладающих повышенной биологической активностью. Например, замена ряда химических групп в молекуле парацетамола позволила получить 4-фторметилсульфон, обладающий ярко выраженной противовоспалительной активностью. Для веществ, полученных при модификации цитизина –- соединения из бобовых растений –- предсказан ноотропный эффект, который впоследствии был подтвержден в исследованиях «в пробирке» в Уфимском институте химии УФИЦ РАН.
К другим методам молекулярного дизайна относится химическая модификация соединений на основе производных пиримидина, представляющего собой плоский цикл из четырех атомов углерода и двух атомов азота. Примером может служить исследование измененных молекул урацила –- одного из структурных элементов нуклеиновых кислот, входящих в состав РНК. Результаты этого исследования выявили высокую антиоксидантную активность у 5-амино-6-метилурацила и его N-метилированных производных. Весьма перспективным является создание гибридных молекул (конъюгатов). Их получают, вводя природные аминокислоты (составные части белка) в молекулу урацила по положениям С-5, N-1 или N-3. Еще одно направление исследований связано с получением комплексных соединений. Таким образом можно увеличить активность препарата и уменьшить его токсичность. Некоторые комплексные соединения из производных урацила и фруктовых сахаров или органических кислот обладают противоязвенной, антидотной и антиоксидантной активностью. Работы были проведены в сотрудничестве с Уфимским институтом химии УФИЦ РАН.
Сегодня, чтобы получить лекарства, привлекают самые разнообразные теоретические и экспериментальные методы –- от построения математических моделей до прямого химического синтеза. Проделанная учеными из Башкирского государственного университета работа демонстрирует эффективность применения различных подходов в получении препаратов с совершенно разной биологической активностью. Наиболее успешные результаты исследований запатентованы, также были разработаны методы синтеза потенциальных биологически активных веществ.
