У больных из-за того, что сосуды «забиваются жиром», инфаркт миокарда или инсульт могут случиться в возрасте 20–25 лет.
Среди менее устрашающих последствий спонтанное или вызванное нарушением диеты воспаление поджелудочной железы — панкреатит. Alipogene tiparvovec изменяет ген, кодирующий производство липопротеинлипазы.
По сути, препарат представляет собой нормальный ген липопротеинлипазы, «упакованный» в ДНК вирусного вектора (частица, которая используется для доставки генетического материала в клетки-мишени). В данном случае вирусный вектор представляет собой аденоассоциированный вирус. Этот вирус абсолютно безвреден для организма (во всяком случае, пока нет доказательств в пользу его патогенности) в отличие, например, от ретровирусов, которые также можно использовать в качестве вирусных векторов, но они с определенной вероятностью могут вызывать мутации и провоцировать образование опухолей.
Однако у аденоассоциированных вирусов есть и недостатки: емкость их генома крайне низкая, то есть, если необходимо «передать» с помощью вирусного вектора достаточно большой ген, он в него просто «не поместится».
В данном случае еще одно преимущество выбранного аденоассоциированного вируса — его сродство к мышечным клеткам. Мышечная ткань – это основной поставщик липопротеинлипазы, и терапия рассчитана на однократное введение препарата внутримышечно.
Alipogene tiparvovec был протестирован в ходе трех клинических испытаний, проведенных в Канаде и Нидерландах. Испытания проводились на 27 пациентах с наследственной недостаточностью липопротеинлипазы. Все, кто получал препарат, переносили его хорошо и между третьей и двенадцатой неделями после введения препарата продемонстрировали ощутимое снижение концентрации жиров в крови. Важно отметить, что однократное введение препарата дает стойкий продолжительный по времени эффект и уменьшает частоту приступов острого панкреатита, связанного с нарушением обменов жиров. Плюс ко всему использование этого препарата позволит больным наследственной недостаточностью липопротеинлипазы нормально есть, не ограничивая себя в пище, богатой жирами.
Регистрация Alipogene tiparvovec — поворотная точка в фактически открытии новой области медицины.
Пионером в использовании генной терапии на практике стал американский врач Уильям Френч Андерсон, пациенткой которого была четырехлетняя девочка по имени Ашанти де Сильва, страдавшая наследственным дефицитом аденозиндезаминазы. Этот фермент в клетках разрушает вещества, токсичные для лейкоцитов — белые клетки крови, ответственные за иммунитет. Таким образом, дети с дефицитом этого фермента имеют врожденный иммунодефицит и постоянно болеют, так как их лейкоциты беспомощны перед токсинами. Андерсон и его коллеги взяли у девочки кровь, отфильтровали лейкоциты и «заразили» вирусом, который изменил структуру ДНК этих клеток, посредством чего в них стал образовываться недостающий фермент. Эти клетки ввели обратно в кровь девочки. В ходе лечения наблюдались постоянные улучшения, и со временем частоту введения лекарства и дозу удалось снизить. Однако полного излечения так и не произошло.
В 1992 году итальянский доктор Клаудио Бординьон из Университета Вита-Салюте Сан Раффаэле в Милане применил гемопоэтические стволовые клетки (то есть предшественники клеток крови) в качестве векторов для доставки генов. В дальнейшем эта работа отразилась на первом успешном излечении все того же дефицита аденозиндезаминазы в 2002 году. Однако были и неудачи.
В 1999 году 18-летний доброволец Джесс Гелсингер умер в результате применения экспериментального лечения.
У него был ярко выраженный иммунный ответ на введение вирусного вектора.
А в 2002 году возможность использования генной терапии недостаточности аденозиндезаминазы вообще оказалась под вопросом, когда в Париже у детей, получавших генную терапию, развились состояния, схожие с лейкемией. Многие клинические испытания в США были приостановлены FDA (Агентство по контролю за лекарствами и продуктами питания правительства США), была необходима переоценка этических аспектов генной терапии.
В 2006 году ученые из Центра изучения рака Национального института здоровья США (Бетесда, штат Мэриленд) успешно вылечили метастатическую меланому у двух пациентов, изменив генетический материал Т-лимфоцитов и тем самым заставив их атаковать раковые клетки.
Развитие генной терапии все еще тормозила проблема иммунного отторжения клеток с измененным генетическим материалом. Решение этой проблемы нашла группа ученых под руководством доктора Луиджи Налдини и доктора Брайана Брауна из Института генной терапии Сан-Раффаэле в Милане в мае 2006 года. Они предположили, что узнавание иммунными клетками нового гена можно «отключить».
В опытах на мышах они использовали специальную микро-РНК, которая изменяла отдельный участок ДНК иммунных клеток таким образом, что они переставали идентифицировать и уничтожать генетически новые клетки.
С тех пор прогресс генной терапии (на уровне научных исследований) нарастал: ученые публиковали работы о лечении с ее помощью наследственных заболеваний, смогли наделить обезьян цветным зрением, предложили методики лечения дальтонизма у людей, вылечили бета-талассемию.
Теперь первое «генетическое лекарство» одобрено к применению, и можно предположить, что в перспективе вмешательства в геном позволят лечить более распространенные заболевания, предрасположенность к которым передается по наследству.
