Первый генетический, разрешенный

На территории ЕС впервые разрешено использовать препарат, предназначенный для генной терапии

Александр Рыжков 30.10.2012, 19:02
Генная терапия может вывести на принципиально новый уровень лечение наследственных заболеваний buzzle.com
Генная терапия может вывести на принципиально новый уровень лечение наследственных заболеваний

На территории ЕС впервые разрешено использовать препарат, предназначенный для генной терапии. Alipogene tiparvovec генетически регулирует уровень жиров в крови, излечивая панкреатиты и предотвращая ранние инфаркты и инсульты. Медики надеются, что это лишь начало эры генной терапии, которая выведет лечение людей на принципиально новый уровень.

Препарат alipogene tiparvovec был разработан для лечения редкой наследственной патологии — недостаточности липопротеинлипазы (ее еще называют гиперлипопротеинемией I типа). При недостаточности этого фермента резко повышается уровень хиломикронов (частиц, участвующих в транспортировке жиров) в крови.

У больных из-за того, что сосуды «забиваются жиром», инфаркт миокарда или инсульт могут случиться в возрасте 20–25 лет.

Среди менее устрашающих последствий спонтанное или вызванное нарушением диеты воспаление поджелудочной железы — панкреатит. Alipogene tiparvovec изменяет ген, кодирующий производство липопротеинлипазы.

По сути, препарат представляет собой нормальный ген липопротеинлипазы, «упакованный» в ДНК вирусного вектора (частица, которая используется для доставки генетического материала в клетки-мишени). В данном случае вирусный вектор представляет собой аденоассоциированный вирус. Этот вирус абсолютно безвреден для организма (во всяком случае, пока нет доказательств в пользу его патогенности) в отличие, например, от ретровирусов, которые также можно использовать в качестве вирусных векторов, но они с определенной вероятностью могут вызывать мутации и провоцировать образование опухолей.

Однако у аденоассоциированных вирусов есть и недостатки: емкость их генома крайне низкая, то есть, если необходимо «передать» с помощью вирусного вектора достаточно большой ген, он в него просто «не поместится».

Так или иначе, сейчас множество препаратов на основе аденоассоциированных вирусных векторов проходят клинические испытания.

В данном случае еще одно преимущество выбранного аденоассоциированного вируса — его сродство к мышечным клеткам. Мышечная ткань – это основной поставщик липопротеинлипазы, и терапия рассчитана на однократное введение препарата внутримышечно.

Alipogene tiparvovec был протестирован в ходе трех клинических испытаний, проведенных в Канаде и Нидерландах. Испытания проводились на 27 пациентах с наследственной недостаточностью липопротеинлипазы. Все, кто получал препарат, переносили его хорошо и между третьей и двенадцатой неделями после введения препарата продемонстрировали ощутимое снижение концентрации жиров в крови. Важно отметить, что однократное введение препарата дает стойкий продолжительный по времени эффект и уменьшает частоту приступов острого панкреатита, связанного с нарушением обменов жиров. Плюс ко всему использование этого препарата позволит больным наследственной недостаточностью липопротеинлипазы нормально есть, не ограничивая себя в пище, богатой жирами.

Регистрация Alipogene tiparvovec — поворотная точка в фактически открытии новой области медицины.

Генная терапия появилась сравнительно недавно, но развивается весьма быстрыми темпами. Предпосылками для возникновения идеи генной терапии стали открытия в области биологии и генетики. В частности, понимание механизмов трансформации клеток животных опухолеобразующими вирусами и дало тот толчок, который был нужен для разработки принципиально нового вида лечения. Концепция генной терапии возникла в 1972 году, когда журнал Science опубликовал статью Фридмана и Роблина «Генная терапия для человеческих генетических заболеваний?». Уже в 1980-х годах активно применялись методы переноса генетического материала от одних животных к другим.

Пионером в использовании генной терапии на практике стал американский врач Уильям Френч Андерсон, пациенткой которого была четырехлетняя девочка по имени Ашанти де Сильва, страдавшая наследственным дефицитом аденозиндезаминазы. Этот фермент в клетках разрушает вещества, токсичные для лейкоцитов — белые клетки крови, ответственные за иммунитет. Таким образом, дети с дефицитом этого фермента имеют врожденный иммунодефицит и постоянно болеют, так как их лейкоциты беспомощны перед токсинами. Андерсон и его коллеги взяли у девочки кровь, отфильтровали лейкоциты и «заразили» вирусом, который изменил структуру ДНК этих клеток, посредством чего в них стал образовываться недостающий фермент. Эти клетки ввели обратно в кровь девочки. В ходе лечения наблюдались постоянные улучшения, и со временем частоту введения лекарства и дозу удалось снизить. Однако полного излечения так и не произошло.

В 1992 году итальянский доктор Клаудио Бординьон из Университета Вита-Салюте Сан Раффаэле в Милане применил гемопоэтические стволовые клетки (то есть предшественники клеток крови) в качестве векторов для доставки генов. В дальнейшем эта работа отразилась на первом успешном излечении все того же дефицита аденозиндезаминазы в 2002 году. Однако были и неудачи.

В 1999 году 18-летний доброволец Джесс Гелсингер умер в результате применения экспериментального лечения.

У него был ярко выраженный иммунный ответ на введение вирусного вектора.

А в 2002 году возможность использования генной терапии недостаточности аденозиндезаминазы вообще оказалась под вопросом, когда в Париже у детей, получавших генную терапию, развились состояния, схожие с лейкемией. Многие клинические испытания в США были приостановлены FDA (Агентство по контролю за лекарствами и продуктами питания правительства США), была необходима переоценка этических аспектов генной терапии.

С началом XXI века исследования в области генной терапии продолжались. В 2003 году группе ученых из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе удалось передать генетический материал клеткам мозга, преодолев гематоэнцефалический барьер, защищающий мозг, с помощью липосом. Липосомы – это пузырьки, образующиеся из двойного слоя специальных молекул – фосфолипидов. Внутрь этих пузырьков можно поместить лекарственное вещество, которое необходимо доставить к определенным клеткам. Главным полезным свойством липосом в этом случае является их способность проникать через природные клеточные мембраны. Это научное достижение открыло перспективы в лечении болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.

В 2006 году ученые из Центра изучения рака Национального института здоровья США (Бетесда, штат Мэриленд) успешно вылечили метастатическую меланому у двух пациентов, изменив генетический материал Т-лимфоцитов и тем самым заставив их атаковать раковые клетки.

Развитие генной терапии все еще тормозила проблема иммунного отторжения клеток с измененным генетическим материалом. Решение этой проблемы нашла группа ученых под руководством доктора Луиджи Налдини и доктора Брайана Брауна из Института генной терапии Сан-Раффаэле в Милане в мае 2006 года. Они предположили, что узнавание иммунными клетками нового гена можно «отключить».

В опытах на мышах они использовали специальную микро-РНК, которая изменяла отдельный участок ДНК иммунных клеток таким образом, что они переставали идентифицировать и уничтожать генетически новые клетки.

С тех пор прогресс генной терапии (на уровне научных исследований) нарастал: ученые публиковали работы о лечении с ее помощью наследственных заболеваний, смогли наделить обезьян цветным зрением, предложили методики лечения дальтонизма у людей, вылечили бета-талассемию.

Теперь первое «генетическое лекарство» одобрено к применению, и можно предположить, что в перспективе вмешательства в геном позволят лечить более распространенные заболевания, предрасположенность к которым передается по наследству.