Цивилизация
Прошлую лекцию мы завершили рассказом об исследованиях регуляции сложных биологических систем. Перед нами стоит задача понять, как устроены сложные биологические системы, зачем они устроены именно так, какими методами их можно изучить и как на эти системы воздействовать, чтобы получать нужные нам результаты. В этой работе есть два больших направления, по каждому из которых работает несколько десятков человек. Одно направление — исследование регуляции митоза, деления клетки.
Центральный процесс деления клетки — деление генетического материала между двумя дочерними клетками.
<1>
Чтобы сделать это, хромосомы выстраиваются в пластинку, а затем двигаются к полюсам, которые будут центрами новых клеток. А как они двигаются? Буквально в последние годы, в значительной степени усилиями команды Фазли, было выяснено, что это делают микротрубочки — элементы цитоскелета клетки, которые способны формироваться с помощью полимеризации и разрушаться.
Оказывается, в процессе своего разрушения они укорачиваются и тянут за собой хромосому.
Но чтобы тянуть хромосому в нужную сторону, с нужной скоростью и в нужный момент, на поверхности хромосомы создана сложнейшая конструкция, кинетохор, за который цепляются микротрубочки. Центральный вопрос деления клетки в последнее время — то, как физически организован этот процесс, и именно этим занимаются в нашей лаборатории совместно с американскими коллегами.
Другое направление — гемостаз и тромбоз. Оно включает в себя и биохимические реакции свертывания крови, и процессы внутриклеточной сигнализации в клетках крови, и вопросы реологии крови; то есть весь круг процессов, который приводит к тому, что у нас появляется тромб. Работа по гемостазу изначально была чисто фундаментальной. Задача стояла в выяснении регуляции свертывания крови.
Когда ученые выяснили ключевые компоненты в схеме, закономерно возник вопрос: а зачем нам такая сложность, какие задачи выполняют отдельные реакции в этой запутанной системе? Общий ответ ясен — регуляторные. Потому что физический смысл в свертывании крови имеет всего одна реакция, та, что переводит кровь в гелеобразное состояние и предотвращает кровопотерю.
А все остальные процессы в этой сложной системе составляют что-то вроде администрации, которая говорит, как правильно это делать.
Это похоже на старый анекдот, когда наняли дворника, потом бухгалтера, чтобы платить ему зарплату, потом финдиректора, юриста, охранника и т. п., а при сокращении штата уволили первым кого? Конечно, дворника. Свертывание крови напоминает эту фирму перед самым увольнением дворника. Реальной работой занимается одна реакция, а несколько сотен других занимаются управлением.
На протяжении десятилетия с небольшим мы как раз пытались разобраться, какую роль играет каждая из реакций. Для этого мы использовали как математическое моделирование, так и эксперименты, включая самостоятельно разработанные методы декомпозиции сложных систем и экспериментальные устройства, также собранные в нашем коллективе. Это было большое и плодотворное исследование, принесшее массу интересных результатов: мы выяснили, какие реакции отвечают за пространственный рост сгустка (именно они нарушены при гемофилии), какие — за появление в системе порога и т. п. В 2010 году у нас вышла большая статья в Biophys. J., в которой этой деятельности был в значительной степени подведен итог. В ней мы показали, что в сложной и запутанной системе свертывания можно выделить несколько блоков-модулей, выполняющих отдельные задачи (см. рисунок 2).
Несмотря на то, что эта схема является предварительной, задачу по анализу свертывания крови мы сейчас считаем вчерне выполненной.
Что дальше? Одна из линий нашей нынешней деятельности — прикладная. Несколько лет назад мы увидели, что наши фундаментальные результаты по свертыванию крови могут иметь немедленное прикладное значение, и сразу по нескольким направлениям двинулись в сторону прикладной науки. Одно из направлений — создание новых лекарств, другое — создание новых методов диагностики, о чем будет рассказано в следующей лекции.
Но и в фундаментальной науке о гемостазе и тромбозе еще таится немало загадок.
Главные сложности связаны с тромбоцитами, клетками крови, которые в норме циркулируют в кровотоке, а при активации способны прикрепляться к месту повреждения и формировать гемостатическую пробку. По своей сложности процессы в тромбоците в тысячи раз превосходят свертывание крови. В нем нет ядра (так что это даже не совсем клетка), но есть тысячи белков, метаболитов, сложнейшие пути сигнализации, которые пока проследить не получается. А когда мы выходим за пределы одной клетки и пытаемся понять, как тромбоциты ведут себя в потоке крови, то сталкиваемся с реологической задачей исключительной сложности. Например, никто сейчас не может уверенно объяснить, как растущие тромбоцитарные тромбы останавливаются. Единственное надежное свидетельство того, что процессы гемостаза и тромбоза локализованы в пространстве, — это то, что мы сейчас живы.
Еще одна важнейшая головная боль ученых всего мира — проблема, в решении которой мы активно участвуем: фундаментальные основы действия новых антитромботических препаратов. Проблема в том, что имеющиеся лекарства не нормализуют систему гемостаза, а подавляют как тромбоз, так и нормальный гемостаз. В лучшем случае, очень тщательно дозируя лекарства и постоянно контролируя состояние человека, мы можем добиться, чтобы он балансировал на грани между тромбозом и гемостазом. Мечта врачей и биологов всего мира — создать препарат, который будет подавлять патологический тромбоз, сохраняя нормальный гемостаз.
Чтобы человек мог принять это лекарство и спокойно жить, не боясь ни инфаркта, ни кровоизлияния в мозг.
Эта задачка является хорошим завершающим штрихом в моем рассказе о нашей работе и о системной биологии в целом. Раньше казалось, что главная проблема создания лекарства — создать подходящее вещество. Но в наше время разработка высокоэффективных ингибиторов против любых мишеней стала практически рутиной (особенно это справедливо для заболеваний крови, где можно использовать аптамеры и антитела). Проблема в наше время все больше и больше заключается в нахождении ахиллесовой пяты, на которую нужно воздействовать, а не в создании молекулы, которая будет это делать.