Печень ввязалась в лимфоузлы

Активация Т-лимфоцитов может происходить в печени вне лимфоузлов

Швейцарские иммунологи разрушили догму о необходимости лимфатических узлов для «знакомства» иммунных клеток с антигенами. Роль «сводника» может брать на себя печень. Это объясняет загадочные иммунные аномалии, которые иногда возникают при пересадке печени.

Иммунологии всё никак не удается поменять свой статус – полвека развития, а она всё ещё считается «молодой» среди других медико-биологических наук. Причина тому – регулярное уточнение и изменение основных, казалось бы, догм. Это и неудивительно: проследить миграцию и активацию клеток в организме не так уж и просто.

Хорошо хоть с основными участниками и этапами процесса ученые вроде бы определились – любая иммунная реакция никак не может обойтись без антигенпрезентирующих клеток, первыми встречающимися с чужеродными частицами, и Т- и В-лимфоцитов, обеспечивающих, собственно, адресные иммунные реакции. При каждом небольшом повреждении в очаг воспаления сначала приходят клетки первой линии защиты – нейтрофилы, которые «вызывают» более специализированные фагоциты, поглощающие чужеродные частицы и разрезающие их на части.

Встреча всех участников процесса и переход из одной фазы реакции в другую происходит в лимфатических узлах, рассеянных по всему организму. Фагоциты, в роли которых выступают дендритные клетки, макрофаги и даже базофилы, мигрируют по лимфатическим сосудам в ближайший лимфоузел. Здесь фагоциты «знакомят» Т- и В-лимфоциты, представляя им антигены. Здесь происходит созревание В-клеток и их превращение в плазматические, синтезирующие антитела или В-клетки памяти. Последние, в свою очередь, обеспечивают специфический иммунный ответ – уничтожают чужеродные частицы или синтезируют антитела соответственно.

Неудивительно, что отсутствие лимфатических узлов даже при сохранении всех клеток чревато тяжелейшими иммунодефицитами, не совместимыми с жизнью.

Бурхард Бехер из Университетского госпиталя Цюриха и его коллеги доказали, что в некоторых случаях функцию лимфоузла может брать на себя печень.

Лимфатический узел (лимфоузел)

периферический орган лимфатической системы, выполняющий функцию биологического фильтра, через который протекает лимфа, поступающая от органов и частей тела. В теле человека выделяют около 150 групп лимфоузлов, называемых регионарными.

Лимфатические узлы представляют собой образования округлой, овальной, бобовидной, реже лентовидной формы размерами от 0,5 до 50 мм и более. Лимфоузлы окрашены в розовато-серый цвет. Лимфатические узлы располагаются по ходу лимфатических сосудов, как правило, гроздьями до десяти штук, возле кровеносных сосудов, чаще – возле крупных вен.

Поверхность лимфатического узла покрыта соединительнотканной капсулой, от которой внутрь узла отходят трабекулы – балки, также образованные соединительной тканью. Они представляют собой опорные структуры. Строма – основа лимфатического узла образована ретикулярной соединительной тканью, отростчатые клетки которой и, образованные ими ретикулярные волокна, формируют трехмерную сеть. В состав стромы входят также фагоцитирующие клетки – макрофаги, представленные в лимфатических узлах несколькими разновидностями.

На разрезе органа выделяются две основные зоны. Ближе к капсуле – корковое вещество, в котором различают поверхностную часть и зону глубокой коры (паракортикальную зону). Внутренняя часть лимфатического узла получила название мозговое вещество.

Внутреннее пространство органа содержит скопления лимфоидной ткани. В области поверхностной коры, ближе к капсуле располагаются лимфатические узелки (фолликулы). На окрашенных препаратах они имеют более светлую центральную часть – герминативный центр, в котором происходит антигензависимая пролиферация и дифференцировка B-лимфоцитов (бурсазависимая зона). Поверхностная, более темная на препаратах часть узелка – лимфоидная корона содержит большое количество мелких, плотно расположенных лимфоцитов.

В зоне глубокой коры (паракортикальной зоне) лимфоциты располагаются плотно, довольно равномерно. В этой области преобладают T-лимфоциты, которые проходят здесь антигензависимую пролиферацию и дифференцировку (тимусзависимая зона).

В мозговом веществе скопления лимфоидной ткани представлены мозговыми тяжами (мякотными шнурами), в которые мигрируют B-лимфоциты из поверхностной коры. B-лимфоциты дифференцируются окончательно в плазматические клетки, продуцирующие иммуноглобулины – антитела.

Лимфа притекает к лимфатическим узлам по приносящим лимфатическим сосудам, подходящим к узлу с выпуклой стороны, и оттекает по выносящему лимфатическому сосуду, отходящему с вогнутой стороны узла в области ворот. Внутри узла лимфа медлено протекает (просачивается) по внутренним пространствам, которые называются лимфатическими синусами. Синусы располагаются между капсулой, трабекулами и скоплениями лимфоидной ткани. Как и сосуды, синусы имеют собственную выстилку, образованную литоральными (береговыми) клетками. Их отростки направлены внутрь синуса, где они контактируют с отросками ретикулярных клеток. Таким образом, в отличие от сосудов синусы не имеют свободной полости, она перегорожена трехмерной сетью, образованой ретикулярными и литоральными клетками, благодаря этому лимфа медлено просачивается по синусам. Это способствует её очищению от инородных частиц благодаря макрофагам, которые располагаются по краю лимфоидных скоплений. Протекая по синусам мозгового вещества лимфа обогащается антителами, которые продуцируются плазматическими клетками мозговых тяжей.

Притекающая лимфа приносит в лимфатический узел чужеродные антигены, что приводит к развитию в лимфатических узлах реакций иммунного ответа. В зависимости от характера антигенов эти реакции развиваются преимущественно в бурса- или тимусзависимых зонах, что приводит к увеличению размеров лимфоидных скоплений этих зон.

Лимфоузлы, рассеянные по всему организму, выступают в роли периферических фильтров, через которые протекает вся лимфа от кожи и проходят все иммунокомпетентные клетки. Примечательно, что и печень тоже выступает в роли своеобразного фильтра, но уже для венозной крови, возвращающейся от внутренних органов, в том числе петель кишечника. В ней даже есть характерные фагоцитирующие клетки – клетки Купфера, тоже способные перерабатывать антигены, но в первую очередь предназначенные для захвата и «утилизации» старых клеток крови.

С печенью же, по непонятным до сегодняшнего дня причинам, были связаны и некоторые непонятные посттрансплантационные феномены – после пересадки этого органа у реципиентов развивалась аллергия и другие признаки чрезмерной активации иммунной системы.

Авторы публикации в PLoS Biology объясняют это тем, что в печени тоже может идти активация Т-лимфоцитов.

Во многом сегодняшние представления о роли лимфоузлов основываются на изучении линии мышей (aly/aly), генетически лишенной этих образований. У этих мышей ни Бехеру, ни другим иммунологам в течение многих лет до него не удавалось обнаружить следов активации Т- или В-лимфоцитов. Авторы предположили, что это может быть связано не только с отсутствием лимфоузлов, но и какого-то неизвестного фактора, одновременно влияющего на развитие и лимфоузлов, и иммунного ответа.

Им оказалась давно известная киназа NFkB, необходимая для передачи сигнала внутри клеток. Как выяснилось, её функция была связана и с локусом aly.

То есть наблюдаемые нарушения иммунитета были связаны не только с отсутствием лимфоузлов, но и с дефектом самих клеток.

Чтобы отделить эффекты друг от друга, ученые создали химерных мышей. Эмбрионы aly/aly развивались в мышей без лимфоузлов и с описанным дефектом клеток иммунной системы. После этого Бехер и коллеги облучали своих подопечных радиацией, уничтожая их костный мозг, и пересаживали им красный костный мозг со всеми стволовыми предшественниками от генетически полноценных грызунов. Через некоторое время стволовые клетки костного мозга полностью восстанавливали всю популяцию как красных, так и белых клеток крови. В результате получались мыши, лишенные лимфоузлов, но при этом без дефекта киназы NFkB в лимфоцитах, до сегодняшнего дня вводившего в заблуждение исследователей.

И эти химеры, по наблюдениям Бехера, оказались способны реагировать на чужеродные антигены.

Активации В-лимфоцитов и синтеза антител добиться так и не удалось, а вот клеточный иммунитет, зависящий от Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток, восстановился.

Специфичность иммунного ответа

Когда речь заходит о способности иммунной системы распознавать большое многообразие чужеродных молекул, имеется в виду «натравливание» всей системы, а не отдельных клеток.

Каждая отдельная клетка, будь то Т-хелпер или Т-киллер, специфичны лишь к одному антигену – это определяется с момента её появления. Но за счет большого количества клеток в организме всегда найдется хоть один лимфоцит, специфичный к данному конкретному антигену. Как только он встречается со своим антигеном, то запускается реакция деления, в результате которой образуются полностью идентичные, а значит и способные распознавать и уничтожать тот же самый антиген клетки.

Само собой, ещё в детстве специфичные к антигенам организма клетки уничтожаются, чтобы не допустить аутоиммунных реакций.

Как показали авторы, встреча антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов вместо лимфоузлов происходит именно в печени. В ней образуются «неолимфоидные агрегаты», где и активируются клетки Т-киллеры, способные, как и антитела, адресно связываться и самостоятельно уничтожать крупные чужеродные частицы. Конечно, в случае вирусов без антител никак не обойтись, а вот опухоли, крупные бактерии и простейшие – идеальная для Т-киллеров мишень.

Бехер продемонстрировал, что в печени активируются и Т-хелперы, «предназначенные» для дальнейшей стимуляции В-лимфоцитов, но из-за отсутствия необходимого для В-лимфоцитов микроокружения второй процесс у мышей без лимфоузлов не идёт.

Ученые пока не стали пересаживать такую печень полностью здоровым мышам, но если выяснится, что печень способна становиться не только местом встречи двух типов клеток, но и сохранять Т-хелперы, то это может объяснить, как возникает аллергия и приобретенный иммунитет у реципиентов после трансплантации печени даже без встречи с антигеном.

Кроме того, описанные «неолимфоидные агрегаты» могут стать весьма перспективным направлением в вакцинации, а если иммунологам удастся найти такие же структуры в достаточном количестве и в других органах – например, в костном мозге или слизистых оболочках, то представления об иммунном ответе могут в очередной раз в корне измениться.