Рак поджелудочной лечится наоборот

Как рак поджелудочной железы защищается от химиотерапии

Учёные выяснили, почему рак поджелудочной железы устойчив к химиотерапии. Лечить его нужно не так, как другие опухоли, а ровно наоборот. Панкреатические опухоли научились снижать количество питающих их сосудов и отгородились от них слоем изолирующих клеток. Попытка лечить этот рак стимуляцией, а не подавлением роста сосудов дала недостижимый до сих пор результат.

С массовыми онкологическими заболеваниями практическая медицина столкнулась лишь в XX веке, но попытки найти общие черты у самых разнообразных новообразований предпринимались и раньше. Ученых и врачей в первую очередь интересовали два вопроса, не потерявшие актуальности и сейчас: почему опухоли возникают и как их лечить? Попытки найти единую теорию породили многочисленные модели канцерогенеза, «бескислородного перерождения» и даже гипотезу вирусного происхождения опухолей.

Аденокарцинома

поджелудочной железы является одной из самых агрессивных известных злокачественных опухолей. Считается, что средняя продолжительность жизни больных после диагностики этого рака – 6 месяцев. К моменту постановки диагноза опухоль обычно уже метастазирует в другие органы и значительно повреждает саму железу.

Факторами риска развития этого рака являются: мужской пол и пожилой возраст, избыточный вес, курение и контакт с некоторыми химическими ядами (пестициды, промышленные красители, вещества входящие в состав бензина), диета с высоким содержанием мясных продуктов и недостаточностью витаминов группы В и Д, предшествующие заболевания: диабет, гингивиты и периодонтиты, гастрит ассоциированный с геликобактерной инфекцией, хронический панкреатит, семейные случаи рака поджелудочной железы (наследственность).

Наиболее частая локализация рака – это головка поджелудочной железы. По анатомическому положению головка находится в непосредственной близости к двенадцатиперстной кишке и протоку желчного пузыря. В головке железы проходит главный выносящий проток, по которому пищеварительный сок железы, содержащий ферменты, поступает в кишечник. Проток желчного пузыря, так же как и проток самой железы открываются в двенадцатиперстной кишке, принося в нее желчь и ферменты, необходимые для кишечного пищеварения.

При раке головки железы происходит как сдавление собственных выносящих протоков, так и протока желчного пузыря. Соответственно клиническая картина определяется симптомами выхода ферментов и желчи в кровь, и нарушением пищеварения из-за их недостаточности в кишечнике. Развивается желтуха и нарушение свертывания крови (симптом Трюссо) с избыточным образованием тромбов в венах печени и конечностей. Развивается клиника венозного застоя, а при отрыве тромба - инфарктов различных органов, в зависимости от локализации тромбоза. Из-за нарушения оттока желчи, появляется так называемый симптом Курвуазье – увеличенный желчный пузырь может пальпироваться через стенку живота. В отличие от желчнокаменной болезни пузырь безболезненный, что и указывает на рак головки поджелудочной железы, как причине появления этого симптома.

Диагностика рака поджелудочной железы основывается на жалобах и перечисленных симптомах. Дополнительными лабораторными и инструментальными методами обследования являются печеночные тесты – на связанный билирубин крови, гамма-глютамил трансферазу и щелочную фосфатазу, которые показывают увеличение этих ферментов в крови, что свидетельствует о застое желчи. УЗИ или КТ (компьютерная томография) живота позволяют локализовать опухоль.

Лечение рака железы по сути является паллиативным и позволяет только облегчить течение заболевания, но не излечить полностью. Как уже говорилось, средняя продолжительность жизни больных с панкреатическим раком – 3-6 месяцев, даже после проведения лечения. Терапия, в зависимости от стадии рака, может включать хирургическую операцию в сочетании с химиотерапией. При раке головки железы чаще проводится операция панкреодуоденостомии с удалением части железы и части кишечника, с последующим формированием анастомоза между ними. Резекции так же может подвергаться часть желудка, желчный пузырь и его проток, часть тонкой кишки и региональные лимфоузлы (операция Уиппла). В химиотерапии используют такие препараты, как флюроурацил, гемцитабин, эрлотиниб. Химиопрепараты помогают облегчить течение рака.

На всё это феноменальное разнообразие новообразований у врачей не так уж много управы: классическая хирургия, радио-, фото- и химиотерапия. Последнее десятилетие ознаменовалось прорывами в иммуно- и клеточной терапии, но массового распространения эти методы пока не получили.

Что же касается ядов, то здесь и традиционная медицина, и фармакология могут проявить себя во всей красе. Прицельные способы доставки, избирательная проходимость через тканевые барьеры, способность накапливаться в опухолях или «срабатывать» только под действием света, – эти и многие другие уловки дают, казалось бы, безнадежным больным месяцы, а иногда и годы жизни.

Но существуют и почти безнадёжные случаи. Один из них – аденокарцинома поджелудочной железы, практически не поддающаяся никакому лечению.

Несколько недель жизни даже при приеме самых современных препаратов вроде гемцитабина ставят в тупик не только врачей, но и ученых, до сих пор не знавших, в чем же причина такой феноменальной устойчивости раковых клеток.

Британец Дэвид Тьювисон из Кембриджского исследовательского института и его коллеги нашли парадоксальное решение этой загадки –

рак поджелудочной железы так опасен из-за своих чересчур «скромных» запросов, ограничивающих количество кровеносных сосудов, питающих опухоль.

Работа учёных принята к публикации в Science.

Именно интенсивное кровоснабжение – отличительная черта большинства новообразований. Благодаря постоянной подпитке кровью опухоли обеспечивают себя питательными веществами и витаминами, необходимыми для роста, «обкрадывая» внутренние органы. На этом основан один из современных методов лечения, когда с помощью антител блокируют рецепторы или факторы роста сосудов, и замедление ангиогенеза приводит и к замедлению роста опухоли.

На этой же особенности основан и классический механизм действия химиотерапевтических ядов. В принципе, они губительны для всех клеток организма. Однако, во-первых, усиленный кровоток, а во-вторых, чрезмерная прожорливость опухолевых клеток приводят к тому, что именно опухоль поглощает большую часть яда. Безусловно, от токсинов страдают и нормальные клетки (особенно с быстрым обменом веществ и большой частотой деления, вроде эпителия кишечника, лейкоцитов или стволовых клеток костного мозга), но этими клетками раковые больные и доктора, которые их лечат, готовы пожертвовать. В этом и заключается сложность подбора дозы и типа химиотерапевтического агента – с одной стороны, нужно отравить опухоль, добиться того, чтобы яд задержался в организме на достаточное время, с другой – сохранить жизнеспособность здоровых тканей.

Цитостатики,

или цитотоксические препараты – лекарственные препараты, общим свойством которых является способность тормозить, угнетать или блокировать рост и размножение клеток макроорганизмов (например, человека и многоклеточных животных). Основное направление применения цитостатиков – терапия злокачественных новообразований. При этом наиболее чувствительны к цитостатическому воздействию быстро делящиеся клетки, в особенности клетки злокачественных опухолей. Это и предопределяет основное применение цитостатиков в медицине – лечение рака, лейкозов, лимфом, моноклональных гаммапатий и других злокачественных опухолей.

Также (но в меньшей степени) к воздействию цитостатиков чувствительны и нормальные быстро делящиеся клетки, в особенности клетки костного мозга, в меньшей мере клетки кожи, её придатков, таких, как волосы, и клетки слизистых оболочек, в частности эпителий желудочно-кишечного тракта.

В случае аденокарциномы поджелудочной железы сделать этого не удается. Никакие цитостатики – препараты, тормозящие рост клеток, не способны остановить агрессивное метастазирование рака поджелудочной железы. При этом иммунная система зачастую ослабляется операцией, да и нарушенное пищеварение не лучшим образом сказывается на тонусе организма.

В попытке разработать новые препараты Тьювисон и его коллеги вывели мышей, у которых опухоли поджелудочной железы настолько же устойчивы к химиотерапии, как и у людей. Тем самым ученые решили основную проблему – существенное расхождение между данными доклинических испытаний in vitro, на культурах клеток, и in vivo, на грызунах с перевиваемой опухолью. До их работы фармакологи регулярно сталкивались с необъяснимо низкой эффективностью новых препаратов, показавших самые высокие результаты в лаборатории. Повышение же концентрации ядов хотя и позволяет добиться эффекта, но побочное действие в данном случае значительно превосходит положительное.

Особенность выведенной разновидности подопытных животных – в усилении сигнального клеточного пути Hh (hedgehog), что привело к меньшему количеству сосудов в опухоли и большему количеству стромальных клеток, отделяющих опухолевые клетки от сосудов.

Отсюда и потенциальный вариант лечения – вместе с цитостатиком гемцитабином Тьювисон и его коллеги вводили подопытным транскрипционный фактор IPI-926, блокирующий сигнальный путь Hh.

Эффект одновременного увеличения количества сосудов и уменьшения количества «изолирующих» клеток привел и к снижению размера опухоли. Правда, пока он был кратковременным: сразу после отмены препарата IPI-926 новые сосуды в опухоли отмирали, вновь закрывая её для яда.

Однако сама идея, высказанная учеными, наверняка откроет новое направление в лечении аденокарциномы поджелудочной железы – вместо подавления ангиогенеза нужно работать над его усилением. Не вызовет ли усиленная васкуляризация, даже при приеме цитостатиков, новой волны роста или метастазирования опухоли, покажут ближайшие исследования.