Мышцы не курят

Почему никотин не убивает сразу

По идее, никотин должен убивать с первой затяжки, вызывая судороги и остановку дыхания. Почему этого не происходит – давняя биохимическая загадка. Причина – единичная замена аминокислоты, отличающая «никотиновые» рецепторы в мозге от, казалось бы, точно таких же рецепторов в мышцах.

врез №
skin: article/incut(default)
data:

{
    "_essence": "test",
    "click": "on",
    "id": "2772363",
    "incutNum": 1,
    "repl": "<1>:{{incut1()}}",
    "uid": "_uid_2951050_i_1"
}

Хотя большинство стран отказались от производства химического и биологического оружия (по крайней мере официально), с ведома государства и производятся, и распространяются сигареты, сигары, жевательный и нюхательный табак. И ежегодно жертвами болезней, связанных с курением, нюханием и жеванием, становятся почти 4 миллиона человек. Это самая значительная группа «потенциально предотвращаемой смертности» в развитых странах.

А ведь, по идее, смертей должно быть много больше. Едва ли не с первой затяжкой у человека должно судорогой сводить мышцы — вплоть до остановки дыхания и сердца.

Дело в мишенях — клеточных рецепторах к ацетилхолину, располагающихся на поверхности и мышечных, и нервных клеток. Работающие против этих рецепторов фосфорорганические отравляющие вещества (ФОВ) — зарин, зоман, табун, Vx — вызывают мышечные подёргивания, слабость, судороги и спазмы. Своим действием на мозг никотин обязан точно тому же механизму — связыванию с теми же самыми рецепторами. Но вот загадка: перечисленные выше подёргивания, слабость и спазмы мышц от никотина тоже бывают, но почему-то они гораздо слабее.

Дэннис Доэрти и его коллеги из Калифорнийского технологического института выяснили, почему действие никотина на, казалось бы, одинаковые рецепторы в головном мозге и на поверхности мышц так сильно отличается.

Ацетилхолин

медиатор (химический передатчик) нервного возбуждения. Относится к биогенным аминам – веществам, образующимся в организме. Является четвертичным моноаммониевым соединением. Это химически нестойкое вещество, которое в организме при участии специфического фермента холинэстеразы (ацетилхолинэстеразы) легко разрушается с образованием холина и уксусной кислоты.

Образующийся в организме (эндогенный) ацетилхолин играет важную роль в процессах жизнедеятельности: он принимает участие в передаче нервного возбуждения в центральной нервной системе (ЦНС), вегетативных узлах, окончаниях парасимпатических и двигательных нервов. Окончания нервных волокон, для которых ацетилхолин служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецептор (по современной зарубежной терминологии – «холиноцептор») является сложной белковой макромолекулой (нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптической мембраны.

При этом холинорецептор постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах – как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных – во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС.

Для того чтобы управлять нашими мышцами, нервы образуют так называемую нервно-мышечную пластинку, в этой области на мышечных клетках и располагаются «никотиновые рецепторы». На самом деле название «никотиновые» обманчиво: нормальному организму они нужны для связывания с ацетилхолином, который выделяют нервные клетки. А никотин просто обладает схожей химической структурой, поэтому действует подобным образом.

Когда ацетилхолин связывается с рецепторами на мышечных клетках, последние возбуждаются и мышцы сокращаются. Возбудить клетку или сделать её более чувствительной, сместив порог возбуждения, можно, просто повысив концентрацию сигнального вещества. Именно это и делают ФОВ, останавливая естественное разрушение эндогенного ацетилхолина в организме — с очень неприятными последствиями. Никотин, по идее, должен действовать точно так же: он тоже связывается с этими рецепторами, которые в головном мозге располагаются уже на нервных клетках.

К счастью курильщиков и табачных магнатов, чувствительность мышечных клеток к никотину гораздо ниже, чем нервных. В противном случае знакомый курильщикам небольшой выброс адреналина и учащение сердцебиение сопровождалось бы мышечными судорогами вплоть до остановки дыхания.

По данным Доэрти и соавторов публикации в Nature,

причина тому — единичная перестановка аминокислотного остатка в 153-й позиции петли В, одной из четырех петель, формирующей активный центр рецептора.

врез №
skin: article/incut(default)
data:

{
    "_essence": "test",
    "click": "on",
    "id": "2708875",
    "incutNum": 3,
    "repl": "<3>:{{incut3()}}",
    "uid": "_uid_2951050_i_3"
}

Эффект того или иного вещества на никотиновый рецептор определяется прочностью связывания с аминокислотой триптофаном, располагающейся в активном центре рецептора. Несмотря на то что триптофан присутствует и в мышечном, и в нервном варианте рецептора, из-за упомянутой точечной замены аминокислоты в мышцах он остается для никотина малодоступным. А вот в нервной системе, куда яд проникает уже через 7 секунд после первой затяжки, он реализует весь свой потенциал.

Впрочем, чувство удовлетворения после курения связано не только с «никотиновым» повышением уровня глюкозы и адреналина. В игру вовлекается «гормон радости» дофамин, разрушение которого замедляется другими компонентами табачного дыма. Именно дофамин — «наркотическая» составляющяя вредной привычки, избавиться от которой одними никотиновыми пластырями сложно.

Доэрти и его соавторы, в прочем, и не надеялись найти метод лечения от зловредного пристрастия к курению. Для них «никотиновые» рецепторы — это мишень для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении, паркинсонизма, боли, эпилепсии, аутизма, депрессии и нарушения внимания. Теперь, когда структура двух типов никотиновых рецепторов уточнена, работать в этих направлениях будет проще. Заодно решилась и старая биохимическая загадка.