Яичница с жареным беконом на завтрак – не лучшее начало дня для вашего сердца. Холестерин и калории способствуют развитию метаболического синдрома, ускоренному старению и формированию атеросклеротических бляшек в сосудах. Именно поэтому врачи рекомендуют воздержаться от чревоугодия.
Что не всегда удается французам с их кухней, считающейся одной из лучших в мире. В результате относительно низкое число случаев болезней сердца вкупе с диетой, богатой ненасыщенными жирами, получило название «французский парадокс». По мнению Ричарда Вейндрача из Университета Висконсина в Мэдисоне, тому виной другая слабость потомков Карла Великого – склонность к возлияниям.
В результате вино, на пользе которого продолжают настаивать ученые, вскоре будут рекомендовать как нормальную составляющую диеты. Правда, за пределами Франции лучше всё-таки поискать другие продукты, содержащие ресвератрол – активное вещество, которому мы и обязаны таким эффектом.
Ученые обращаются к нему не в первый раз: его эффективность была показана в лечении инсульта и диабета, замедлении старения и даже в защите нормальных тканей от радиации с одновременным ослаблением раковых клеток к лучевой терапии. Кристоф Вестфал из компании Sirtris Pharmaceuticals некоторое время назад даже назвал ресвератрол «лекарством, способным остановить старение».
Наилучшим образом изучены изменения, происходящие в организмах млекопитающих, в первую очередь из-за родства этих организмов человеку, но также и в связи с тем, что симптомы старения наиболее чётко выражены у этих видов.
Все млекопитающие являются многоплодными организмами, у которых старение протекает медленно и охватывает практически все системы организма. Общие изменения включают снижение основной массы тела (живых клеток и костей) при возрастании общей массы за счёт возрастания количества жировых отложений и содержания воды. Основной обмен, то есть минимальный уровень метаболической активности, снижается во всех тканях, как и уровень добровольной активности, но последняя сильно зависит от вида животных и физической нагрузке на протяжении предыдущего периода.
На клеточном уровне старение проявляется в замедлении деления клеток. Частично этот эффект является результатом так называемого предела Хейфлика деления соматических клеток. Эта граница связана с отсутствием активной теломеразы, в результате чего конечные участки хромосом, теломеры, сокращаются при каждом делении. У человека соматическая клетка может делиться около 52 раз, после чего теломеры исчезают, и в клетках запускается программа апоптоза, «альтруистического самоубийства» клеток. Хотя граница Хейфлика и считается основной причиной уменьшения уровня клеточного деления, даже стволовые клетки, в которых эта граница отсутствует, становятся менее активными, замедляют свое деление и не так часто дифференцируются в соматические клетки.
Формирование перекрёстных связей между молекулами коллагена, основного структурного межклеточного белка организма млекопитающих, и кальцификация гладких мышц и стенок сосудов, увеличивает жёсткость соединительной ткани. При этом одновременно проходит декальцификация костей скелета, в результате чего кости становятся тоньше, менее надёжными и менее крепкими. Из-за утоньшения хрящей позвоночника уменьшается длина тела.
В большинстве тканей происходит атрофия клеток и даже целых структур, особенно это заметно в некоторых тканях, которые медленно восстанавливаются, в первую очередь центральной нервной системы. Хотя даже количество периферийных нервных волокон человека уменьшается на 20 процентов к 90 годам, больше всего страдают клетки коры головного мозга. Эта потеря нейронов – главная причина снижения умственных способностей пожилых людей, хотя сказывается и некоторый эффект снижения поступления кислорода. Увеличивается также накопление накопление прионподобных белковых скоплений, приводящих у человека к деменции, а также болезням Альцгеймера и Паркинсона.
Также для многих тканей характерны отложения инертных и потенциально опасных веществ. Например, пигмент липофусцин, отсутствующий в молодости, в старости составляет до 3 % массы сердечной мышцы. Известны отложения и в кровеносных сосудах – атеросклероз.
Заметны изменения в эндокринной системе, которая замедляет ответ на изменения внешней среды, в результате организм становится более чувствительным к каким-либо неблагоприятным факторам (стресс).
Из-за старения иммунной cистемы увеличивается вероятность автоимунных реакций при общем снижении активности тимус-зависимой подсистемы. В результате как увеличивается вероятность развития опухолей из раковых клеток, так и возникает риск автоимунных болезней
То же самое происходит при «ограничении общего числа потребляемых калорий» – оригинальном способе продления – иногда, многократного – жизни, показавшем свою эффективность на червях, дрожжах и мышах. Вейндрач и его коллеги изучили генетические маркеры старения в сердце, мышцах и мозге грызунов, чтобы выяснить, похожи ли на деле механизмы влияния вина и голодания.
Вино опытных исследователей не подвело. Во-первых, в отличие от всех предыдущих работ в этой области, они показали, что достаточно даже небольшой, но постоянно поддерживаемой концентрации.
Во-вторых, они показали, что если вино начинать пить в среднем возрасте, это практически заменяет ограничения в пище – по крайней мере, на генетическом уровне.
Например, в сердце сейчас известно 1029 генов, функция которых меняется с возрастом. В том случае, если поддерживать животных на диете с пониженной калорийностью, 90% этих генов меняют свою экспрессию. А даже небольшие дозы ресвератрола при нормальном питании изменяют экспрессию на 92%. Эти данные подтверждаются предыдущими исследованиями, показавшими, что прием ресвератрола вместе с высококалорийной пищей позволяет поддерживать уровень глюкозы на постоянном уровне.
Во время старения клетки проходят через ряд генетических изменений, которые тем или иным образом влияют на ход процесса старения. Исследование старения эукариотов были проведены с помощью целого ряда модельных организмов, таких как домовая мышь (Mus musculus), плодовая муха (Drosophila melanogaster), нематоды Caenorhabditis elegans, гриб Podospora anserina и дрожжи Saccharomyces cerevisiae. Исследования этих организмов выявили присутствие как минимум двух путей, которые активируются во время старения.
В одном из этих путей принимает участие продукт гена SIR2, НАД+-зависимая деацетилаза гистонов. В дрожжах белок Sir2 необходим для репрессии генов в трёх локусах (местоположениях): локусе cпаривания дрожжей, генах теломер и рибосомальной рДНК. В некоторых видах дрожжей гомологическая рекомбинация между повторами рДНК приводит к исключению повторов рДНК и созданию экстрахромосомной кольцевой рРНК (ЭКР или ERC, от англ. Exctachtomosomal rRNA circles). Эти ЭЦР реплицируются и преимущественно аккумулируются в материнской клетке во время деления, и вызывают клеточное старение за счёт конкурентного связывания с важными факторами. ЭЦР не наблюдались в других видах дрожжей (которые также проявляют репликативное старение) и в высших организмах, таких как человек. Экстрахромосомная кольцевая ДНК (экДНК, eccDNA) была найдена в червях, мухах и человеке. Роль экДНК в старении, если она и есть, неизвестна.
Несмотря на отсутствие связи между кольцевой ДНК и старением высших организмов, дополнительные копии гомологов гена Sir2 способны к увеличению продолжительности жизни как червей, так и мух. Механизмы, которыми гомологи Sir2 у высших организмов регулируют продолжительность жизни, остаются неясными, но было установлено, что белок человека SIRT1 деацетилирует p53, Ku70 и семейство факторов транскрипции forkhead. SIRT1 также может регулировать другие ацетилированные белки, такие как CBP/p300, и может деацетилировать некоторые аминокислоты гистонов.
RAS1 и RAS2 также влияют на старение в дрожжах и имеют человеческие гомологи. Было показано, что повышенная экспрессия RAS2 увеличивает продолжительность жизни дрожжей.
Несколько других генов регулирует старение в дрожжах, увеличивая сопротивление окислительному стрессу. Супероксиддисмутаза, белок, который защищает клетку против эффектов активных форм кислорода (АФК) митохондрий, может замедлить старение дрожжей, если они сильно экспрессируются на протяжении стацонарной фазы.
В процессах регуляции старения высших организмов важную роль играет инсулина/IGF-1. Мутации, которые влияют на инсулино-подобную передачу сигналов в червях, мухах и мышах, часто связаны с увеличенной продолжительностью жизни. Этот путь угнетается при ограничения потребления калорий, и в свою очередь влияет на продолжительность жизни через механизм, зависимый от белков p53/p21/Akt.
В дрожжах активность Sir2 регулируется никотинамидазой PNC1. Производство PNC1 увеличивается на уровне транскрипции в условиях стресса, например, во время низкокалорййной диеты, теплового или осмотического шока. Перерабатывая никотинамид в ниацин, никотинамидаза использует никотинамид, который ингибирует активность Sir2. Никотинамидаза найдена и у человека, где она известна как PBEF и, возможно, выполняет подобную функцию, а секретированная форма PBEF, известная как висфатин, возможно, помогает регулировать уровень инсулина в сыворотке. Неизвестно, однако, эти ли механизмы также существуют у человека из-за значительных различиях в физиологии мыши и человека.
Было показано, что активность Sir2 возрастает при условиях ограничения калорий в диете мышей. В связи с отсутствием доступной глюкозы в клетках создаётся больше свободного NAD+, что приводит к активации Sir2. Резвератрол, полифенол найденный в некоторых фруктах, увеличивает продолжительность жизни дрожжей, червей и мух за счёт активизации деятельности Sir2 и имитации эффекта низкокалорийной диеты.
По некоторым данным, процессу старения могут благоприятствовать и флуктуации в экспрессии многих генов. Индивидуальные, генетически идентичные клетки могут иметь существенно различные ответы на внешние стимулы и заметно разную продолжительность жизни, указывая, что эпигенетические факторы играют важную роль в экспрессии генов и старении.
Правда, тяжело представить себе «классический» завтрак из яичницы и бекона, дополненный стаканом вина. Почему-то ученые не упомянули и о том, что в виноградном соке, приготовленном с измельчением косточек, ресвератрола содержится не меньше, а возможно, даже и больше, особенно если проследить судьбу большинства винных бутылок, попадающих на стол.
Кроме того, обнаруженный эффект не объясняет, почему отсутствуют не только вредные эффекты на здоровье, но и на фигуру французов, особенно в сравнении со среднестатистическим американцем. Остается ждать следующих работ геронтологов, тем более что они пообещали детально разобраться с механизмами наблюдаемых эффектов, а может быть, и обнаружить новые положительные свойства.
