Описанный больше ста лет назад синдром Дауна помог ученым найти гены, отвечающие за невосприимчивость к определенным типам рака. Удивительно, но похоже, что от рака больных защищает ген, который прежде считали одной из причин его возникновения. По словам исследователей, их работа заставляет переосмыслить понятие онкогена: для развития рака важно не только наличие того или иного гена, но и «доза», в которой они присутствуют.
Врожденное нарушение развития, известное нам, как синдром Дауна, впервые было описано Джоном Дауном в 1866 году; тогда из-за особенностей внешнего вида больных оно было названо «монголизмом». Как сейчас известно, в основе заболевания — нерасхождение 21-й пары хромосом в процессе образования половых клеток. «Дефектная» гамета несет не одну, а две таких хромосомы, и зигота, образующаяся при слиянии со второй гаметой, обладает уже тремя 21-ми хромосомами.
одна из форм хромосомной патологии, при которой чаще всего кариотип представлен 47 хромосомами вместо нормальных 46, причём третья копия 21-й хромосомы может присутствовать не целиком, а лишь частично.
Это врожденное нарушение развития проявляется умственной отсталостью, нарушением роста костей и другими физическими аномалиями. Этой одной из наиболее распространенных форм умственной отсталости страдает примерно 10% больных, поступающих в психиатрические лечебницы. Для больных с синдромом Дауна характерно сохранение физических черт, свойственных ранней стадии развития плода, в том числе узких раскосых глаз, придающих больным внешнее сходство с людьми монголоидной расы, что дало основание английскому врачу Джорджу Дауну назвать в 1866 данное заболевание «монголизмом» и предложить ошибочную теорию расовой регрессии, или эволюционного отката. На самом деле синдром Дауна не связан с расовыми особенностями и встречается у представителей всех рас.
Интеллект больных обычно снижен до уровня умеренной умственной отсталости. Коэффициент интеллектуального развития (IQ) колеблется между 20 и 49, хотя в отдельных случаях может быть выше или ниже этих пределов. Даже у взрослых больных умственное развитие не превышает уровень нормального семилетнего ребенка. В руководствах традиционно описываются такие черты больных с синдромом Дауна, как покорность, позволяющая им хорошо приспосабливаться к больничной жизни, ласковость, сочетающиеся с упрямством, отсутствием гибкости, склонность к подражательству, а также чувство ритма и любовь к танцам. Однако систематические исследования, проведенные в Англии и США, не подтверждают этот образ.
В основе синдрома Дауна лежит нерасхождение одной из хромосомных пар, обозначаемой как 21-я. В результате у ребенка появляется лишняя (третья) 21-я хромосома. Это состояние называется трисомией по 21-й паре хромосом. Хотя в подавляющем большинстве случаев при синдроме Дауна обнаруживается именно эта трисомия, крайне редко встречаются и другие хромосомные аномалии.
Генетические исследования на плодовых мушках (дрозофилах) показали, что важнейшим фактором, определяющим нерасхождение хромосом при созревании яйцеклетки, является возраст матери. В отношении синдрома Дауна уже давно было известно, что вероятность рождения больного ребенка растет с увеличением возраста матери, причем тем быстрее, чем она старше. Число детей с этим синдромом, появившихся у матерей после 35 лет, значительно выше, чем у более молодых. По этой причине врачи часто советуют будущим матерям, чей возраст превышает 35 лет, прибегнуть к амниоцентезу, т.е. процедуре получения образца околоплодных вод для анализа хромосомного состава клеток. Это дает возможность прервать беременность, угрожающую рождением больного ребенка.
Установлено, что если синдромом Дауна страдает один из однояйцовых близнецов, то неизбежно болен и другой, а у разнояйцовых близнецов, как и вообще у братьев и сестер, вероятность такого совпадения значительного ниже. Данный факт дополнительно свидетельствует в пользу хромосомного происхождения болезни. Однако синдром Дауна нельзя считать наследственным заболеванием, так как при нем не происходит передачи дефектного гена из поколения в поколение, а расстройство возникает на уровне репродуктивного процесса.
Предпринимались попытки лечить детей с синдромом Дауна гормонами щитовидной железы и гипофиза, однако эти методы находятся пока на стадии разработки. Как и другие умственно отсталые дети их уровня, больные с синдромом Дауна поддаются обучению бытовым навыкам, координации движений, речи и другим простым функциям, необходимым в повседневной жизни.
Врачи, занимавшиеся ведением пациентов с этой врожденной аномалией, уже более полувека назад заметили, что у таких больных практически не возникает рак груди, а также толстой и прямой кишок.
Закономерным стало предположение, что причина тому – дополнительная копия генов, располагающихся в 21-й хромосоме. Исследователи из Медицинской школы Университета имени Джона Хопкинса и Университета американского штата Огайо под руководством Томаса Сьюзана не только доказали это, но и установили ген, запускающий процесс.
Для выявления действия различных факторов на частоту возникновения рака традиционно используются чистые линии мышей – понятно, что экспериментировать с раком на людях нельзя. Их ДНК изменена таким образом, что частота спонтанного возникновения опухолей у таких мышек высока и стабильна. Взяв, например, десять мышей, мы у семи гарантированно увидим опухоли, развивающиеся в определенном возрасте. Поскольку причины опухолей существенно различаются, такие линии уже выведены для многих типов рака, в основе которых лежат генетические изменения.
В работе, опубликованной в последнем номере Nature, американские генетики взяли линию Apcmin, у которой с высокой частотой развиваются опухоли, соответствующие раку кишечника у человека.
Можно получить и мышей с аналогом синдрома Дауна. Эта линия называется Ts65Dn и традиционно используется для моделирования заболевания. У таких мышек не три копии нужной хромосомы, а только две, однако 108 генов – примерно половина генов, участвующих в развитии синдрома Дауна у человека, – у них присутствуют в трёх, а не двух экземплярах.
За счет многократного скрещивания «раковых» мышей с мышами линии Ts65Dn ученые получили мышей с одной, двумя и тремя копиями указанных 108 генов. Затем удалось сократить список «подозреваемых в соучастии» в устойчивости к раку до 33 генов.
Частота опухолей в группе с одной копией вдвое превышала таковую в группе с нормальным генотипом. У мышей же, обладающих тремя копиями, частота возникновения опухолей понизилась на 24–48%, в зависимости от срока и выбираемой для скрещивания линии.
Как и у человека, опухоли у мышей с моделью синдрома Дауна позже появлялись, были меньше в размерах и медленнее прогрессировали.
Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации. Хотя в современном представлении элементы одной системы в определенных условиях могут участвовать в работе другой и наоборот.
Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков – продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протоонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации).
В настоящее время изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т.д.). Так же раскрыт патогенез лимфомы Беркитта при которой активация протоонкогена MYC происходит в случае его переноса в область хромосом где содержатся активно транскрибируемые коды иммуноглобулинов.
Частота возникновения опухолей оказалась схожей с группами, где варьировалось содержание всех 33 генов. Даже в случае с тремя копиями 32 генов и двумя или одной Ets2, определяющим в развитии опухолей было именно содержание Ets2 и кодируемого им белка.
Впрочем, к генам-спасителям Ets2 также отнести нельзя – достоверно известно, что он участвует в развитии нескольких типов рака.
Гены-супрессоры представлены группой генов с функцией противоположной функции протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонизирующего влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так потеря участка хромосомы содержащего гены-супрессоры ведет к развитию таких заболеваний как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.
Таким образом система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможно как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью – теория предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков) являющаяся фактором повышенной нестабильности генома.
