Цивилизация
Научный коллектив, возглавляемый сотрудником Петрозаводского государственного университета, провел эксперименты, результаты которых дали понять, почему чума, терроризировавшая Европу в Средние века, действовала избирательно и губила именно человека, а не переносчиков заболевания – грызунов. Оказалось, что клетки человека при заражении чумной палочкой умирают не классической смертью, а той, которая провоцирует воспаления и помогает инфекции удержаться в организме. Исследование проходило в рамках проекта, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), а результаты работы были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Изучение врожденного иммунитета у млекопитающих, который защищает организм на протяжении всей жизни, в том числе и до формирования у него приобретенного иммунитета, представляет огромный интерес для ученых. Клетки-хозяева очень быстро умирают, если активировать их липополисахаридом – составная часть клеточной стенки бактерий и главное вещество, на которое реагирует наш иммунитет. Авторы нового исследования подавили активность ТАК1-киназы – фермента, активирующего быстрый воспалительный ответ клетки-хозяина на инфекцию чумным микробом. Клеточная смерть в таких условиях была очень похожа на смерть, которая возникает, когда микроб палочка псевдотуберкулеза (Yersinia pseudotuberculosis) – близкий родственник возбудителя чумы чумной палочки (Yersinia pestis) – заражает макрофаги – клетки, переваривающие бактерии, токсины и погибшие клетки. Поэтому в одной части экспериментов авторы использовали липополисахарид и ТАК1, а в другой – палочку псевдотуберкулеза.
Во время заражения клетки палочка вводит в нее специальные белки, один из которых подавляет активность ТАК1-киназы. Поскольку ТАК1 не работает, клетка не может реагировать на липополисахарид, поэтому для ограничения распространения патогена в организме ей приходится переключаться на сигнальный путь, приводящий к гибели.
Ученые исследовали два типа клеточной смерти: апоптоз и пироптоз. Апоптоз – это стандартный процесс программируемой клеточной гибели, когда клетка распадается на несколько частей, окруженных оболочкой клетки. После эти части захватываются и «перевариваются» специализированными клетками. Пироптоз – это тоже программируемая клеточная гибель, но в данном процессе нарушается целостность оболочки клетки, так что ее содержимое оказывается в межклеточном пространстве и вызывает воспалительные процессы. Эти процессы гибели служат защитным механизмом врожденного иммунитета, поскольку предотвращают размножение и распространение вируса. В обоих видах клеточной гибели принимают участие каспазы – семейство специальных ферментов, расщепляющих белки. Существует множество разновидностей каспаз, однако, за пироптоз отвечают лишь каспазы 1 и 11.
«Мы показали, что при заражении Yersinia клетки умирают схожим с пироптозом путем, а не классическим апоптозом, который убивает клетку через сигнал, опосредованный каспазой 8. Для клеток человека этот тип смерти является наиболее характерным. Таким образом, неспособные умереть человеческие клетки продолжают служить резервуаром для инфекции. Эти данные помогают понять, почему в Средние века чума оказалась настолько губительна именно для человека, а грызуны, которые были переносчиками этой болезни, выживали», – рассказал Александр Полторак, руководитель проекта, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник Петрозаводского государственного университета.
Ученые продолжают работу, исследуя механизм активации каспазы 8 в ответ на инфекцию Yersinia. Сейчас их цель – выяснить, как каспаза 8 связана с активацией пироптоза. Раньше ученые показали клеточную смерть при активации фермента и угнетении TAK1, по своим проявлениям схожую с пироптозом. Если ученым удастся понять механизм, то появится возможность подобрать соединения, с помощью которых можно управлять им и регулировать активацию каспазы 8. По мнению авторов работы, эти знания можно будет применить в терапии при лечении заболеваний, вызванных подобными бактериями.
Кроме сотрудников Петрозаводского государственного университета в работе принимали участие ученые из Университета Тафтса, Медицинского центра Тафтса, Детского научно-исследовательского госпиталя имени Святого Джуда, Йельского университета (США) и Национального института биологических наук (Китай).
