Газета.Ru в Telegram
Новые комментарии +

Молекулярные биологи изучили смертельные для раковых клеток мутации

Российские молекулярные биологи обобщили данные о возможностях использования трех родственных ферментов ATM, ATR и DNA-PKcs в качестве мишеней для прицельной антиопухолевой терапии. Результаты исследования, выполненного при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов РНФ, помогут предсказать, какие сочетания мутаций смертельны для раковых клеток. Обзор опубликован в Trends in Cancer.

Синтетически летальными взаимодействиями в биологии называются сочетания нарушений в работе отдельных генов или молекулярных процессов, которые по отдельности не смертельны для клетки, но в совокупности приводят к ее гибели. Летальными могут быть как сочетания мутаций, «выключающие» несколько генов, так и совпадение мутаций в одном гене с подавлением активности белка, закодированного другим геном. Это явление легло в основу нового подхода к антираковой терапии. Многие опухоли отличаются от нормальных тканей мутациями в генах ферментов (ускорителей и подавителей химических реакций), участвующих в разных путях восстановления поврежденной ДНК. Такие мутации не смертельны для клеток: если недоступен один путь восстановления ДНК, всегда есть альтернативные. Подавляя активность этих альтернативных систем, можно добиться направленной гибели опухолевых клеток.

В опубликованном обзоре молекулярные биологи из Института биологии гена РАН проанализировали все изученные синтетически летальные взаимодействия трех родственных ферментов: ATM, ATR и DNA-PKcs. Они относятся к одному семейству киназ (ферментов), участвующих в клеточном ответе на повреждения ДНК, но действуют по-разному. Активация ATR приводит к остановке клеточного цикла. Это необходимо, чтобы поврежденная ДНК не копировалась, а клетка имела достаточно времени для ее «починки». DNA-PKcs участвует в процессе соединения разорванных концов поврежденной цепи ДНК напрямую, а ATM активирует более точный способ восстановления разрывов ДНК – гомологичную рекомбинацию. В этом случае поврежденная цепь восстанавливается по образцу в схожей (гомологичной) хромосоме.

Сейчас на различных стадиях клинических испытаний находятся 11 препаратов-ингибиторов, подавляющих активность этих киназ. Все они в перспективе могут стать основой для новых, более персонализированных и точных методов лечения рака. Чтобы ввести такие методы в практику, необходимо знать, в сочетании с какими факторами нарушения в работе ATM, ATR и DNA-PKcs смертельны для клеток.

Исследователи обобщили все известные летальные взаимодействия ATM, ATR и DNA-PKcs между собой и с нарушениями в работе других генов. Список получился внушительным. К примеру, доказано, что к гибели клетки приводит одновременное отключение ATM и DNA-PKcs. В этом случае клетке недоступны оба пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Если отключение любой из этих киназ совпадает с дефицитом белка BRCA1, необходимого для других путей восстановления целостности ДНК, клетка также гибнет. То же самое происходит, если на клетку с инактивирующими мутациями в генах ATM или DNA-PKcs воздействуют повреждающие ДНК химические соединения.

Синтетически летальные взаимодействия киназы ATR еще более разнообразны. Подавление ATR смертельно для клеток с неработающей ATM, с нарушенной работой ферментов, участвующих в считывании и синтезе ДНК, а также при увеличении числа ошибок при синтезе ДНК, так называемом репликативном стрессе. Его могут вызывать различные агенты, в том числе вещества, используемые в химиотерапии.

«Проведенный анализ позволит предсказать новые, еще неизвестные синтетически летальные взаимодействия этих трех киназ. Также мы можем спрогнозировать возможные механизмы приобретения опухолевыми клетками устойчивости к терапии с использованием их ингибиторов. Наш анализ поможет определить, для каких опухолей применима терапия, основанная на принципе синтетической летальности, – объясняет один из авторов работы, заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН, грантополучатель РНФ Омар Кантидзе. – В нашей лаборатории мы изучаем механизмы синтетической летальности этих киназ и целого спектра факторов, участвующих в клеточном ответе на повреждение ДНК. Одно из направлений – синтетически летальное взаимодействие ингибиторов ATR и умеренного теплового стресса. Мы пытаемся понять, какие факторы репарации ДНК перестают работать при тепловом стрессе и почему их инактивация в сочетании с ингибиторами ATR приводит к гибели клеток».

Новости и материалы
Ученые выяснили, чем вредна скука на работе и как от нее избавиться
В российской армии нашли средство борьбы против эскадрилий беспилотников
Кулеба обозначил время, когда могут пройти переговоры между Украиной и Россией
Археологи нашли средневековый замок со рвом под отелем во Франции
Слова Байдена в адрес руководства России назвали непристойными
Россиянам рассказали о лайфхаках в запоминании иностранных слов
Бывший соратник Трампа боится, что тот выведет США из НАТО
В Канаде заявили об «опустошении кладовки» из-за Украины
В Пентагоне заявили, что КНР не хочет воссоединения с Тайванем силой
Парламент Греции не поддержал вотум недоверия нынешнему правительству
В нескольких регионах Украины слышны взрывы
Призывников не отправят в зону СВО
С конвейера бывшего завода Hyundai в Петербурге в 2024 году сойдут 25 тысяч автомобилей
В Британии заявили, что Украина может проиграть в конфликте с РФ к лету
В Европе усиливают безопасность на фоне приближения роста угрозы террора
Режиссера Кристофера Нолана наградят рыцарским титулом в Великобритании
Microsoft научит свой браузер потреблять меньше оперативной памяти
Вышла дешевая приставка в стиле Game Boy от Anbernic
Все новости